La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva y muchos pacientes requieren insulina a lo largo de su evolución para alcanzar o mantener los objetivos glucémicos. Si bien la insulina basal es un tratamiento potente, su intensificación puede verse limitada por el temor a la hipoglucemia y el aumento de peso. En este contexto, la combinación de insulina basal con un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) puede mejorar el control glucémico y favorecer la reducción del peso corporal sin incrementar significativamente el riesgo de hipoglucemia.
El orforglipron es un agonista oral, no peptídico y de molécula pequeña del receptor GLP-1, diseñado para administrarse una vez al día sin necesidad de restricciones relacionadas con la ingesta de alimentos o agua. A diferencia de la mayoría de los agonistas GLP-1 actualmente disponibles, que requieren administración subcutánea, su formulación oral podría resultar especialmente atractiva en pacientes que ya utilizan insulina basal y buscan evitar una segunda inyección diaria o semanal.
El ensayo ACHIEVE-5 fue un estudio fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 72 centros de Estados Unidos, Brasil, China, Japón y Rumania entre noviembre de 2023 y septiembre de 2025. Se incluyeron adultos con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado a pesar del tratamiento con insulina glargina, con o sin metformina y/o inhibidores SGLT2.
Un total de 546 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1:1 para recibir orforglipron 3 mg (n=137), 12 mg (n=132), 36 mg (n=136) o placebo (n=141), además de insulina glargina titulada. La edad mediana fue de 61 años (RIC: 26-95), el 52,9% eran hombres, la duración mediana de la diabetes fue de 14,6 años (RIC: 0,1-40,7), la HbA1c media basal fue de 8,50% ± 0,95% y el índice de masa corporal medio fue de 30,8 ± 6,1 kg/m². El 92,9% de los participantes completó el estudio.
A las 40 semanas, la reducción de HbA1c fue significativamente mayor con todas las dosis de orforglipron respecto de placebo. La HbA1c disminuyó en promedio 1,58% con 3 mg, 1,88% con 12 mg y 1,82% con 36 mg, frente a una reducción de 0,79% con placebo.
Las diferencias estimadas frente a placebo fueron de −0,78% (IC 95%: −1,02 a −0,55) con 3 mg, −1,08% (IC 95%: −1,33 a −0,83) con 12 mg y −1,03% (IC 95%: −1,28 a −0,77) con 36 mg, con P <0,001 para todas las comparaciones.
El beneficio no se limitó a la reducción de la HbA1c. Todos los objetivos secundarios clave también favorecieron significativamente a orforglipron, incluyendo la proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1c <7,0% y ≤6,5%.
Otro hallazgo relevante fue el efecto sobre el peso corporal. A las 40 semanas, el peso disminuyó en promedio un 2,6% con 3 mg, un 4,8% con 12 mg y un 5,4% con 36 mg, mientras que en el grupo placebo se observó un incremento del 0,2%. Por lo tanto, la combinación permitió obtener simultáneamente un mejor control glucémico y una reducción clínicamente relevante del peso corporal, un aspecto particularmente importante en pacientes tratados con insulina basal, en quienes la intensificación de la insulinoterapia puede favorecer el aumento de peso.
En cuanto a la seguridad, los eventos adversos más frecuentes asociados con orforglipron fueron gastrointestinales y generalmente de intensidad leve a moderada. Un aspecto particularmente importante fue que la incorporación del agonista GLP-1 oral no incrementó el riesgo de hipoglucemia clínicamente significativa respecto del placebo.
Estos resultados son fisiológicamente coherentes con el mecanismo de acción de los agonistas GLP-1. Además de estimular la secreción de insulina de manera dependiente de la glucosa, reducen la secreción de glucagón y pueden mejorar tanto la glucemia en ayunas como la glucemia posprandial. Esto permite complementar el efecto de la insulina basal, que actúa principalmente sobre la glucemia en ayunas, sin necesariamente aumentar la exposición a insulina exógena.
El ACHIEVE-5 resulta especialmente interesante porque evalúa una estrategia que podría simplificar la intensificación terapéutica en pacientes que ya utilizan insulina. En lugar de aumentar progresivamente la dosis de insulina basal, con el potencial incremento de peso e hipoglucemia, la incorporación de un agonista GLP-1 oral permite actuar sobre diferentes mecanismos fisiopatológicos de la hiperglucemia.
¿Qué nos deja este estudio?
En adultos con diabetes tipo 2 con control inadecuado pese al tratamiento con insulina glargina, la adición de orforglipron oral una vez al día produjo una reducción significativamente mayor de la HbA1c y del peso corporal a las 40 semanas frente a placebo, sin aumentar el riesgo de hipoglucemia clínicamente significativa.
La reducción de HbA1c alcanzó 1,88% con la dosis de 12 mg y 1,82% con 36 mg, frente a 0,79% con placebo, mientras que el peso corporal disminuyó hasta 5,4% con la dosis de 36 mg.
Estos resultados posicionan al orforglipron como una estrategia oral potencialmente atractiva para intensificar el tratamiento de la diabetes tipo 2 en pacientes que ya reciben insulina basal.
