Múltiples estudios epidemiológicos y análisis de aleatorización mendeliana han establecido a la lipoproteína(a) [Lp(a)] como un factor de riesgo independiente y potencialmente causal de enfermedad cardiovascular aterosclerótica y estenosis aórtica calcificada.
A nivel global, se estima que aproximadamente el 20% de la población presenta concentraciones elevadas por encima de 50 mg/dL (alrededor de 105 nmol/L). La patogenicidad de la Lp(a) reside en una triple acción biológica deletérea: aterogénica (por su núcleo similar a LDL con apolipoproteína B), proinflamatoria (vehiculizada por fosfolípidos oxidados) y potencialmente antifibrinolítica/protrombótica (por la homología estructural de la apolipoproteína(a) con el plasminógeno).
Las intervenciones convencionales sobre el estilo de vida, los cambios dietéticos y las estatinas carecen de eficacia para reducir sus niveles plasmáticos —estas últimas incluso pueden inducir leves incrementos reactivos—, mientras que los inhibidores de PCSK9 logran descensos modestos no específicos.
El desarrollo de terapias dirigidas al ARN mensajero de la apolipoproteína(a) en el hepatocito abrió la puerta a una reducción sustancial y selectiva de esta partícula. Pelacarsen es un oligonucleótido en antisentido conjugado con N-acetilgalactosamina (GalNAc) que inhibe la síntesis hepática de apo(a). Tras demostrar una potente reducción bioquímica de la Lp(a) en fases tempranas, el ensayo clínico internacional de fase 3 Lp(a)HORIZON evaluó si la reducción selectiva de Lp(a) mediante pelacarsen se traduce en una disminución de eventos clínicos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida bajo tratamiento médico óptimo contemporáneo. Los resultados fueron presentados durante el Congreso AHA 2026 y publicados sumultaneamente en NEJM.
Lp(a)HORIZON fue un ensayo clínico prospectivo, multicéntrico internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Se reclutaron 8.350 pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y concentraciones séricas elevadas de lipoproteína(a) ≥ 70 mg/dL. Los participantes fueron asignados aleatoriamente en proporción 1:1 a recibir pelacarsen por vía subcutánea a dosis de 80 mg una vez al mes o placebo equivalente, sobre la base de la terapia estándar de prevención secundaria guiada por guías. El criterio de valoración primario de eficacia fue la incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), definido como el compuesto de muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o revascularización coronaria urgente. Se realizaron análisis preespecificados por intención de tratar y subanálisis en estratos con niveles basales marcadamente elevados de Lp(a) ( ≥90 mg/dL). La seguridad clínica se monitorizó de forma continua evaluando la incidencia acumulada de eventos adversos serios.
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La cohorte analizada para eficacia incluyó 8.322 pacientes (4.157 asignados a pelacarsen y 4.165 a placebo), con una media de edad de 59,7 años y un 27,0% de mujeres. La mediana basal de Lp(a) fue de 236 nmol/L. En el plano bioquímico, pelacarsen indujo un descenso pronunciado y sostenido: a los 12 meses de tratamiento, la mediana de Lp(a) se redujo a 64,4 nmol/L en el grupo pelacarsen frente a 233,4 nmol/L en el grupo placebo, lo que representó una reducción relativa superior al 70%.
Tras una mediana de seguimiento de 4,7 años, el ensayo no demostró diferencias en el criterio de valoración primario:
- El desenlace compuesto de muerte cardiovascular, infarto no fatal, ACV no fatal o revascularización urgente ocurrió en 511 pacientes (12,3%) en el grupo pelacarsen frente a 503 pacientes (12,1%) en el grupo placebo (HR 1,02; IC95%: 0,90 a 1,15; P = 0,76).
- En el subgrupo con concentraciones basales de Lp(a) mg/dL, el evento primario se registró en 402 de 3.266 pacientes (12,3%) con pelacarsen y en 403 de 3.274 (12,3%) con placebo (HR: 1,00; IC 95%: 0,87 a 1,15; P = 0,99).
En cuanto al perfil de seguridad clínica, los eventos adversos graves se reportaron en 1.553 de 4.166 pacientes (37,3%) en la rama pelacarsen y en 1.709 de 4.154 (41,1%) en la rama placebo, confirmando una adecuada tolerabilidad sistémica a largo plazo sin exceso de toxicidad.
¿Qué nos deja este estudio?
A pesar de lograr una reducción marcada, selectiva y sostenida de los niveles séricos de lipoproteína(a) superior al 70%, el tratamiento mensual con pelacarsen no redujo el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores en comparación con placebo tras una mediana de seguimiento de 4,7 años en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida tratados según las guías clínicas contemporáneas.
