Aproximadamente el 90% de los accidentes cerebrovasculares (ACV) son de naturaleza isquémica, y dentro de ellos, cerca del 80% corresponde a subtipos no cardioembólicos (aterosclerosis de grandes arterias, infartos lacunares y eventos embólicos de origen indeterminado). En este grupo, la recurrencia isquémica temprana y tardía sigue siendo elevada a pesar de la terapia antiplaquetaria convencional. El uso histórico de anticoagulantes orales tradicionales (antagonistas de la vitamina K o inhibidores directos del factor Xa y trombina) en el ictus no cardioembólico ha estado limitado por un incremento inaceptable del sangrado intracraneal y hemorragias mayores.
La inhibición farmacológica selectiva del factor XI activado (FXIa) representa un cambio paradigmático: atenúa la amplificación patológica de la trombosis luminal respetando en gran medida la hemostasia fisiológica mediada por la vía extrínseca tisular. En el ensayo clínico pivotal OCEANIC-STROKE, la adición del inhibidor oral del FXIa asundexián a la terapia antiagregante plaquetaria redujo de forma significativa la recurrencia de ictus isquémico con un perfil hemostático favorable. Sin embargo, dado que los factores de riesgo aterotrombóticos (edad avanzada, hipertensión, diabetes) coinciden en gran medida con los predictores de hemorragia, persistía el interrogante de si la eficacia y la seguridad del fármaco se mantenían consistentes a través de diferentes perfiles basales de riesgo vascular o si existía un umbral donde el riesgo hemorrágico neutralizara el beneficio neto. Con este objetivo, este análisis preespecificado evaluó la eficacia, seguridad y el beneficio clínico neto de asundexián estratificado según las puntuaciones de riesgo cardiovascular a 10 años.
Se trata de un análisis post-hoc del ensayo clínico prospectivo, multicéntrico internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo OCEANIC-STROKE. El estudio incluyó a 12.327 adultos con un ACV isquémico agudo no cardioembólico de severidad leve a moderada (puntuación de la escala NIHSS ≤15) o un ataque isquémico transitorio (AIT) de alto riesgo (puntuación ABCD2 de 6 o 7).
Los participantes fueron tratados con terapia antiagregante plaquetaria de base (monoterapia o doble antiagregación según el criterio médico y la fase temporal) y aleatorizados dentro de las primeras 72 horas del evento índice a recibir asundexián a dosis fija de 50 mg una vez al día por vía oral o placebo coincidente, con una mediana de seguimiento de 19 meses.
Para la presente estratificación de riesgo, se utilizó la escala de riesgo de Framingham sin parámetros de laboratorio (FRS no laboratorial), que integra edad, sexo, índice de masa corporal, presión arterial sistólica, uso de medicación antihipertensiva, tabaquismo activo y diabetes mellitus para estimar el riesgo de enfermedad cardiovascular a 10 años, categorizado en: bajo ( 5% a < 10% ), intermedio (10% a 19%) y alto (≥20).
Los criterios de valoración evaluados a través de los estratos comprendieron: ACV isquémico recurrente; sangrado mayor según los criterios de la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH); el compuesto de muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio o ACV; sangrado menor o clínicamente relevante no mayor; y desenlaces compuestos de beneficio clínico neto.
En la cohorte total de 12.327 pacientes (media de edad de 68 años; 34% mujeres), los resultados principales del ensayo habían documentado que asundexián redujo de forma estadísticamente significativa el ACV isquémico recurrente frente a placebo (6,2% frente a 8,4%; HR: 0,74; IC95%: 0,65 a 0,84; P < 0,001), sin un aumento significativo en la tasa de sangrado mayor ISTH (1,9% frente a 1,7%; HR: 1,10; IC 95%: 0,85 a 1,44).
En la distribución de la población según la escala de Framingham no laboratorial, el 80,1% de los participantes presentaba un riesgo cardiovascular alto, el 15,3% un riesgo intermedio y el 4,6% un riesgo bajo.
Los pacientes del estrato de alto riesgo eran de mayor edad, presentaban una menor proporción de mujeres, mayor prevalencia de obesidad, tabaquismo y diabetes, mayor tasa de aterosclerosis de grandes arterias y una mayor utilización de doble antiagregación plaquetaria basal.
Al evaluar la respuesta terapéutica estratificada por nivel de riesgo basal:
- El efecto protector de asundexián sobre la reducción del ACV isquémico fue plenamente consistente a través de todas las categorías de riesgo de Framingham, sin evidencia de heterogeneidad del tratamiento (P de interacción = 0,58).
- La seguridad hemostática se mantuvo invariante en todos los estratos: la incidencia de sangrado mayor ISTH no presentó diferencias entre asundexián y placebo independientemente del nivel basal de FRS (P de interacción = 0,60).
- En el desenlace compuesto vascular de muerte cardiovascular, infarto o ACV, el tratamiento con asundexián redujo el riesgo relativo de manera uniforme sin incrementar el sangrado clínicamente relevante no mayor ni los sangrados menores a través de los estratos (P no significativa para todas las interacciones).
- El análisis de beneficio clínico neto integrando desenlaces isquémicos y complicaciones hemorrágicas ratificó la superioridad de asundexián tanto en pacientes de riesgo intermedio como de alto riesgo vascular (P no significativa para la interacción).
¿Qué nos deja este estudio?
En pacientes con ACV isquémico agudo no cardioembólico o AIT de alto riesgo bajo terapia antiplaquetaria, la adición del inhibidor del factor XIa asundexián confiere una reducción del 26% en el riesgo relativo de ictus isquémico recurrente sin incrementar significativamente el sangrado mayor, con una eficacia, seguridad y balance clínico neto consistentes a través de todos los estratos de riesgo cardiovascular basal.
