La apnea obstructiva del sueño (AOS) es un trastorno prevalente y multisistémico caracterizado por el colapso recurrente de la vía aérea superior durante el descanso nocturno, afectando a cerca de mil millones de personas en el mundo y asociándose de forma independiente con somnolencia diurna, deterioro de la calidad de vida y una elevada morbimortalidad cardiometabólica (hipertensión arterial resistente, fibrilación auricular, diabetes tipo 2 y enfermedad coronaria). Aunque la presión positiva continua en la vía aérea (CPAP) constituye el estándar de tratamiento de primera línea, su efectividad real se encuentra severamente limitada por la intolerancia a la mascarilla, la baja adherencia a largo plazo y la falta de demostración consistente en ensayos aleatorizados sobre la reducción de eventos cardiovasculares mayores. La obesidad y el depósito adiposo perifaríngeo e intraabdominal representan el principal sustrato anatómico y mecánico reversible de la AOS. Si bien los agonistas inyectables del receptor de GLP-1 y coagonistas duales han demostrado reducir el índice de apnea-hipopnea (IAH), su administración parenteral semanal puede condicionar barreras de adopción. Orforgliprón es un agonista no peptídico del receptor de GLP-1, administrado por vía oral una vez al día sin requerimientos de ayuno, restricciones de ingesta de líquidos ni cadena de frío. Con el objetivo de evaluar su eficacia y tolerabilidad clínica, el programa ATTAIN-OSA analizó el impacto de orforgliprón frente a placebo en adultos con obesidad o sobrepeso y AOS moderada a severa, tanto en pacientes sin tratamiento con PAP como en aquellos bajo terapia establecida con PAP.
ATTAIN-OSA comprendió dos ensayos clínicos fase 3, prospectivos, multicéntricos internacionales, doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, conducidos en 66 centros hospitalarios de Estados Unidos, Argentina, Brasil, China, República Checa, Alemania, Japón, México y Taiwán.
Se incluyeron adultos con diagnóstico confirmado de AOS moderada a severa y un índice de masa corporal (IMC) ≥27 kg/m², reclutados entre noviembre de 2024 y julio de 2025, completando el seguimiento a 52 semanas en julio de 2026. El Ensayo 1 incluyó a pacientes que no recibían tratamiento con CPAP, mientras que el Ensayo 2 incorporó a pacientes bajo tratamiento continuo con CPAP. En ambos estudios, los participantes fueron asignados de manera aleatoria en proporción 1:1 a recibir:
- Orforgliprón por vía oral una vez al día, titulado de manera progresiva hasta alcanzar la dosis máxima tolerada (equivalente a comprimidos de 9, 14,5 o 17,2 mg diarios).
- Placebo equivalente coincidente en una toma diaria oral.
El criterio de valoración primario fue el cambio en el índice de apnea-hipopnea (IAH, eventos obstructivos por hora de sueño) desde el momento basal hasta la semana 52.
Los criterios secundarios clave controlados por multiplicidad abarcaron la carga hipóxica específica de la apnea del sueño, la puntuación T del cuestionario de deterioro relacionado con el sueño PROMIS (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Short Form Sleep-Related Impairment), los niveles séricos de proteína C reactiva ultrasensible (PCR-us), la reducción del peso corporal y la incidencia de eventos adversos gastrointestinales y de seguridad general.
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En el Ensayo 1 (cohorte sin PAP) se aleatorizaron 363 pacientes con una media de edad de 48,4 años, un IMC medio basal de 37,4 kg/m², un IAH basal medio severo de 50,7 eventos por hora y un 31,4% de mujeres; en el Ensayo 2 (cohorte con PAP) se aleatorizaron 349 pacientes con una media de edad de 51,1 años, un IMC medio basal de 38,6 kg/m², un IAH basal medio de 57,6 eventos por hora y un 26,9% de mujeres.
En la evaluación del criterio de valoración primario a 52 semanas bajo el estimando del régimen de tratamiento, en el Ensayo 1 el IAH medio disminuyó en -17,8 eventos por hora con orforgliprón frente a -4,5 eventos por hora con placebo, lo que representó una diferencia de medias estadísticamente significativa de -13,2 eventos por hora a favor del fármaco activo (IC95%: -17,7 a -8,7 eventos/h; P < 0,001).
De manera concordante, en el Ensayo 2 la reducción media del IAH a las 52 semanas fue de -17,3 eventos por hora en el grupo orforgliprón frente a -5,3 eventos por hora en el grupo placebo, consolidando una diferencia neta entre tratamientos de -12 eventos por hora (IC 95%: -17,1 a -6,9 eventos/h; P < 0,001).
En los criterios de valoración secundarios jerárquicos, 6 de los 7 desenlaces clave demostraron diferencias estadísticamente significativas a favor de orforgliprón, incluyendo descensos significativos en la carga hipóxica nocturna, mejoras en la escala PROMIS de fatiga diurna y reducciones en la PCR ultrasensible.
En el perfil de seguridad y tolerabilidad clínica, las manifestaciones gastrointestinales (náuseas, diarrea, vómitos y constipación) constituyeron los eventos adversos más frecuentes, reportándose en el Ensayo 1 en 123 participantes (68,0%) con orforgliprón frente a 68 (37,4%) con placebo, y en el Ensayo 2 en 125 participantes (70,6%) en el brazo activo frente a 63 (36,6%) en el grupo placebo, presentándose en su mayoría con intensidad leve a moderada y concentradas durante la fase de titulación posológica.
¿Qué nos deja este estudio?
En adultos con sobrepeso u obesidad y apnea obstructiva del sueño moderada a severa, la administración oral una vez al día de orforgliprón demostró superioridad frente al placebo al reducir de manera estadísticamente significativa y clínicamente relevante el índice de apnea-hipopnea y la carga hipóxica nocturna a las 52 semanas de seguimiento, tanto en pacientes que no utilizaban dispositivos de presión positiva en la vía aérea como en aquellos bajo tratamiento concomitante con PAP, manteniendo un perfil de seguridad gastrointestinal consistente con la clase de los agonistas del receptor de GLP-1.
