La amiloidosis cardíaca por transtiretina (ATTR-CM), tanto en su variante hereditaria como senil, se caracteriza por el depósito intersticial progresivo de fibrillas amiloides derivadas del tetrámero disociado e inestable de transtiretina (TTR), lo que desencadena un fenotipo restrictivo severo, hipertrofia biventricular bizarra, disfunción diastólica y falla cardíaca terminal. En los últimos años, el silenciamiento genético hepático de la TTR mediante oligonucleótidos antisentido (ASO) o ARN pequeños de interferencia (siRNA) ha surgido como una estrategia modificadora de la enfermedad destinada a suprimir de raíz la síntesis del monómero circulante.
En el ensayo pivotal CARDIO-TTRansform, el oligonucleótido antisentido conjugado con ligando eplontersén no redujo de manera estadísticamente significativa el criterio de valoración primario compuesto de muerte cardiovascular y eventos cardiovasculares recurrentes en la cohorte general, evidenciándose una marcada heterogeneidad del efecto clínico según el uso basal concomitante de estabilizadores del tetrámero (tafamidis). Persistía el interrogante fundamental de si la inhibición transcripcional con eplontersén es capaz de modificar la fisiopatología miocárdica local, atenuando el daño estructural y el deterioro ecocardiográfico progresivo a lo largo del tiempo. Con este objetivo, este subestudio preespecificado analizó el impacto longitudinal de eplontersén a 140 semanas sobre parámetros objetivos de estructura y función biventricular en pacientes con ATTR-CM.
CARDIO-TTRansform fue un ensayo clínico multinacional, prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que asignó a 1.432 pacientes adultos con diagnóstico confirmado de ATTR-CM a recibir:
- Eplontersén: administración subcutánea de 45 mg una vez cada 4 semanas.
- Placebo: inyección coincidente en idéntico esquema temporal.
Se realizaron ecocardiogramas transtorácicos de alta resolución y análisis ciego centralizado en el momento basal y en las semanas 61, 97 y 140 de seguimiento.
La cohorte ecocardiográfica basal incluyó a 1.426 participantes con una media de edad de 76 ± 7 años, un 91% de varones, un 85% con fenotipo de tipo salvaje y un 57% bajo tratamiento concomitante con estabilizadores del tetrámero de TTR al ingreso.
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En el análisis pronóstico basal, las mediciones objetivas de función sistólica del ventrículo izquierdo (fracción de eyección, deformación longitudinal global [SLG], volumen sistólico y fracción de contracción miocárdica), las de función diastólica (tiempo de deceleración de la onda E, e′ septal y relación E/e′ promedio) y las variables de función y hemodinamia del ventrículo derecho se asociaron de manera independiente y estadísticamente significativa con la mortalidad por todas las causas y con el criterio de valoración clínico primario.
A la semana 140 de seguimiento, con ecocardiogramas disponibles en 554 pacientes de la rama eplontersén y en 506 de la rama placebo, el tratamiento con eplontersén atenuó de forma modesta pero estadísticamente significativa el deterioro estructural y funcional biventricular en la cohorte global en comparación con placebo, registrándose un menor incremento en el espesor parietal medio del ventrículo izquierdo con una diferencia de medias de mínimos cuadrados de -0.25 mm (IC 95%: -0,48 a -0,01), un menor declive en el volumen sistólico del ventrículo izquierdo con una diferencia de +1,88 mL (IC 95%: 0,07 a 3,69), una mejor preservación de la fracción de contracción miocárdica con una diferencia de +0,88 (IC 95%: 0,25 a 1,57), un menor aumento en las presiones de llenado ventricular izquierdo evaluadas por la relación E/e′ promedio con una diferencia de -0,71 (IC 95%:-1,36 a -0.07 ) y una mejor preservación del flujo anterógrado del ventrículo derecho medido por la integral de velocidad-tiempo del tracto de salida (VTI-TSVD) con una diferencia de +0,42 (IC 95%: 0,00 a 0,85).
En los análisis de subgrupos, estos beneficios ecocardiográficos estuvieron impulsados casi en su totalidad por los pacientes que no recibían estabilizadores de TTR al momento basal, mientras que en aquellos que ya se encontraban bajo tratamiento con estabilizadores al inicio no se observaron diferencias significativas en la evolución ecocardiográfica entre eplontersén y placebo.
¿Qué nos deja este estudio?
En pacientes con amiloidosis cardíaca por transtiretina, el tratamiento con el silenciador eplontersén atenuó de forma modesta pero significativa la progresión del remodelado estructural patológico y el declive funcional sistólico, diastólico y del ventrículo derecho a 140 semanas de seguimiento frente a placebo. Este beneficio biológico se concentró de manera predominante en la cohorte virgen de estabilizadores de TTR al ingreso, sin observarse un efecto diferencial aditivo en los pacientes pretratados con tafamidis.
