La elevación de los niveles plasmáticos de triglicéridos y de lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL) constituye un factor de riesgo independiente y prevalente de eventos cardiovasculares ateroscleróticos residuales en pacientes con obesidad, síndrome metabólico y diabetes mellitus tipo 2, asociándose además sus formas graves con un incremento sustancial en el riesgo de pancreatitis aguda. La enzima clave responsable de la hidrólisis intravascular de los triglicéridos transportados por quilomicrones y VLDL es la lipoproteína lipasa (LPL). La actividad catalítica de la LPL está finamente modulada por un conjunto de proteínas reguladoras endógenas, entre las que destaca la proteína similar a la angiopoyetina 4 (ANGPTL4), un potente inhibidor endógeno de la LPL cuya expresión transcripcional se incrementa en respuesta al ayuno y a la elevación de ácidos grasos libres.
Los estudios de aleatorización mendeliana han documentado que los individuos portadores de variantes genéticas con pérdida de función en ANGPTL4 exhiben niveles constitutivamente más bajos de triglicéridos y una menor incidencia a lo largo de la vida de enfermedad arterial coronaria y diabetes tipo 2. En consonancia con estos datos genéticos y tras evidencias preclínicas favorables, se desarrolló MAR001, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido selectivamente contra ANGPTL4 para reactivar la vía de la LPL y acelerar el aclaramiento tisular de TRL. Con el objetivo de caracterizar la respuesta dosis-respuesta, la eficacia hipolipemiante y la seguridad en humanos, la parte A del ensayo fase 2b TYDAL-TIMI 78 evaluó el impacto de MAR001 frente a placebo sobre la reducción porcentual de triglicéridos en ayunas en adultos con hipertrigliceridemia y elevación del colesterol remanente.
TYDAL-TIMI 78 fue un ensayo clínico multinacional, fase 2b, en dos partes, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. En la parte A del estudio se incluyeron adultos de 18 años o más que presentaron niveles basales de triglicéridos no en ayunas ≥175 mg/dL junto con colesterol remanente ≥30 mg/dL en la evaluación inicial, confirmándose posteriormente en ayunas cifras de triglicéridos ≥150 mg/dL y de colesterol remanente ≥30 mg/dL. Los participantes elegibles fueron asignados aleatoriamente en proporción balanceada 1:1:1:1 a recibir una de cuatro pautas terapéuticas mediante inyección subcutánea administrada cada 4 semanas durante un período de 24 semanas:
- MAR001 a dosis de 300 mg.
- MAR001 a dosis de 450 mg.
- MAR001 a dosis de 900 mg.
- Placebo equivalente coincidente.
El criterio de valoración primario de eficacia fue el cambio porcentual desde el valor basal en la concentración de triglicéridos plasmáticos en ayunas a las 12 semanas de tratamiento, reportado como la diferencia de medias de mínimos cuadrados ajustada por placebo (placebo-adjusted change). Los criterios secundarios y de tolerabilidad evaluaron la incidencia acumulada de eventos adversos, señales de toxicidad tisular o metabólica y la persistencia del perfil lipídico a lo largo de las 24 semanas. El análisis primario de eficacia se condujo bajo el principio de intención de tratar en todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del fármaco o placebo.
Fueron aleatorizados 236 participantes (177 asignados a las distintas ramas de MAR001 y 59 a placebo), de los cuales 235 recibieron al menos una dosis de intervención y conformaron la cohorte del análisis primario de eficacia.
La media de edad de la población fue de 60,4 años, con un 39% de representación femenina y una mediana de concentración basal de triglicéridos en ayunas de 249,5 mg/dL (RIC: 210 a 313 mg/dL).
A las 12 semanas de intervención, en el análisis por intención de tratar, la inhibición de ANGPTL4 con MAR001 indujo un descenso profundo, estadísticamente significativo y dependiente de la dosis en los niveles de triglicéridos en ayunas, alcanzando una reducción porcentual de la media de mínimos cuadrados ajustada por placebo de -39,1 puntos porcentuales para la dosis de 300 mg, -40,5 puntos porcentuales para la dosis de 450 mg y -45,3 puntos porcentuales para la dosis de 900 mg (P < 0,001 para todas las comparaciones frente al grupo placebo).
En relación con el perfil de seguridad y tolerabilidad clínica, la incidencia global de eventos adversos se constató en 123 de 177 participantes (69%) en el conjunto agrupado de ramas tratadas con MAR001 en comparación con 45 de 58 participantes (78%) en la cohorte que recibió placebo, sin que se identificaran señales imprevistas de toxicidad ni diferencias clínicamente desfavorables vinculadas a la administración del anticuerpo monoclonal.
¿Qué nos deja este estudio?
En adultos con hipertrigliceridemia y elevación de partículas remanentes, la inhibición farmacológica selectiva de ANGPTL4 mediante el anticuerpo monoclonal MAR001 logró una reducción robusta, rápida y estadísticamente significativa de los niveles de triglicéridos en ayunas a las 12 semanas de seguimiento, alcanzando descensos ajustados por placebo de hasta el 45,3% con la dosis de 900 mg administrada cada 4 semanas, asociada a un perfil de tolerabilidad y seguridad comparable al placebo.
