Fibrilación Auricular y Diabetes: Una Asociación de Riesgo y Cada Vez Más Frecuente

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia sostenida más frecuente en el mundo. A medida que la población envejece, se estima que la prevalencia de FA aumentará 2,5 veces en los próximos 50 años (1). Al mismo tiempo, la diabetes mellitus (DM) se ha convertido en una enfermedad pandémica en el mundo occidental y en los países en desarrollo, y se calcula que para el 2045 aumentará su prevalencia en un 51% (700 millones de personas) (2). En la actualidad, existe cada vez más evidencia emergente sobre la correlación entre FA y DM.

La DM y la FA comparten factores de riesgo como hipertensión, aterosclerosis y obesidad (3,4), y son predictores de accidente cerebrovascular(ACV) y mortalidad.

Numerosos estudios epidemiológicos han establecido que la DM es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de FA. El Framingham Heart Study, estudio de cohorte prospectivo a largo plazo, fue uno de los primeros en demostrar un mayor riesgo de FA en hombres y mujeres con DM (4). En un metanálisis de varios estudios de cohortes y de casos y controles, los pacientes con DM presentaban un 34% más de riesgo de desarrollar FA (5). Así, la exposición acumulada a DM parece afectar el riesgo de FA. En un estudio de casos y controles basado en una población de 311 pacientes con DM tratada, el riesgo de desarrollar FA aumentó en un 3% por cada año adicional de tratamiento (6). En el mismo estudio, los niveles de glucemia más altos también se asociaron con un mayor riesgo de FA, con un OR ajustado de 1,14 por aumento del 1% en HbA1c. A su vez, en un metaanálisis reciente, los niveles más altos de hemoglobina glicosilada en suero se asociaron significativamente con la incidencia de FA en estudios de cohortes prospectivos (7).

En el estudio ADVANCE (Action in Diabetes andVascular Disease: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation), los pacientes con DM con FA tenían un mayor riesgo de eventos coronarios mayores, ACV, insuficiencia cardíaca, muerte cardiovascular y mortalidad por todas las causas, en comparación con los pacientes con DM sin FA (8). De manera similar, en el estudio ORBIT-AF los pacientes con FA y DM tenían tasas de hospitalización, mortalidad cardiovascular y mortalidad general significativamente más altas, así como mayor sintomatología y una calidad de vida más baja, en comparación con los pacientes con FA sin DM (4). La mayor carga de FA persistente y permanente, y la mayor prevalencia de comorbilidades, como insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica y enfermedad de las arterias coronarias, entre los pacientes con DM podrían explicar este patrón general.

La variabilidad de loa glucemia afectaría directamente al desarrollo de fibrilación auricular, siendo que la exposición acumulada a la diabetes mellitus parece asociarse a un incremento del riesgo arrítmico en el seguimiento.

Además, la resistencia a la insulina de la DM también conlleva un mayor riesgo tromboembólico a través de varios mecanismos, incluida la hipercoagulabilidad, la disfunción endotelial y la fibrinolísis alterada. Se cree que la DM y la FA comparten vías mecánicas relacionadas para la trombosis (9). El riesgo de ACV y la embolia arterial sistémica en la DM, junto con el riesgo de tromboembolismo en la FA, es un perfil de riesgo único, que ha sido el foco de varios estudios recientes.(9)

¿Cual sería la explicación fisiopatológica de esta asociación?

La FA causa un mayor riesgo de tromboembolismo, y se ha sugerido que las vías biológicas subyacentes incluyen daño endocárdico, disfunción endotelial, hiperactividad plaquetaria y aumento de la coagulabilidad. Mecanismos similares se han relacionado con el aumento del riesgo de trombosis en la DM. El efecto trombogénico de la DM actúa en parte a través de la hiperglucemia, que se ha asociado con un aumento de la coagulabilidad, deterioro fibrinolítico y deterioro de la función vascular. Por lo tanto, una posible explicación podría ser que la hiperglucemia promueve la trombogénesis en pacientes con fibrilación auricular (9).

La patogénesis incluye:

Remodelado estructural auricular: donde la dilatación y la fibrosis  es el principal sustrato para al FA relacionada a DM. Muchos estudios preclínicos y clínicos han demostrado que la DM es un predictor independiente de fibrosis miocárdica y esos cambios fibróticos promueven la aparición y el mantenimiento de la FA. Los mecanismos relacionados a la fibrosis generada por la DM incluyen estrés oxidativo, inflamación, mayor expresión de factores de crecimiento y la glicosilación de proteínas. La fibrosis miocárdica además puede producir disfunción diastólica, lo que predispone a un llenado ventricular anormal llevando a dilatación auricular, otro estimulo para el desarrollo de FA (10).

Remodelado eléctrico: la DM puede también estar asociada con cambios electrofisológicos pro-arrítmicos. En animales se ha observado tiempos mayores en la conducción interauricular, mayor dispersión del periodo refractario auricular lo que lo hace más susceptible a la FA. Los pacientes con DM tienen los tienen tiempos de activación auricular más prolongados y menos voltajes durante la ablación por catéteres; además, estos pacientes tiene mayor recurrencia de FA post ablación, sugiriendo la presencia de un remodelado eléctrico proarrítmico (11).

Remodelado electromecánico: La DM puede afectar el acoplamiento excitación-contracción auricular. En pacientes con DM se ha observado un incremento de los períodos de conducción con reducción en los volúmenes de vaciado auricular. Este retraso electromecánico inter e intrauricular es un predictor independiente de FA nueva o recurrente (12).

Remodelado autonómico: la neuropatía autonómica cardíaca es una complicación conocida de la DM. El disbalance de la actividad parasimpática/simpática puede generar FA. En este escenario clínico, la baja variabilidad de la frecuencia cardíaca  es un marcador de disfunción autonómica, la cual se asocia a FA (13).

Estrés oxidativo e inflamación: ambos son claves en la mediación del remodelado auricular proarrítmico en pacientes con DM. Se ha demostrado un incremento del estrés oxidativo que promueve la fibrosis auricular y la inflamación que contribuye al remodelado proarrítmico. En la población diabética marcadores inflamatorios como la PCR, TBN-alfa e IL-6 están significativamente elevados y se asocian con dilatación auricular y un incremento dela incidencia de FA (14,15).

Fluctuaciones de la glucemia: la hiperglucemia crónica es clave en el remodelado auricular e iniciación de la FA. Estudios recientes han demostrado que las fluctuaciones de la glucemia más que la hiperglucemia, contribuyen al desarrollo de FA en pacientes con DM. En modelos animales, se ha observado que dicha fluctuación produce incremento de estrés oxidativo y fibrosis auricular (16).

Tratamiento antidiabético y FA

Con respecto al manejo, distintas drogas antidiabéticas han demostrado que pueden reducir el remodelado auricular y reducir el riesgo de FA. En este contexto, la metformina se ha asociado a menor riesgo de FA en estudios poblacionales. Las tiazolidinedionas, cómo la pioglitazona, han demostrado menor riesgo de FA, donde el mecanismo implicado sería por atenuación de la fibrosis inflamatoria auricular.

Necesitamos todavía información de los nuevos antidiabeticos cardioprotectores cómo los AGLP-1 e ISGLT2 en cuanto a su rol en la prevención de FA . Quizás el perfil de seguridad de estas drogas y el beneficio cardiovascular evidente podría afectar al riesgo de FA (17).

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Prevención de ACV mediante Oclusión Profiláctica de la Orejuela Auricular Izquierda en Cirugía Cardíaca sin FA

Prevención del ACV en pacientes con DM y FA

La DM es un factor de riesgo para eventos tromboembólicos en pacientes con FA. Se ha asociado a un 70% de riesgo relativo de ACV, de hecho la DM se incluye en el score CHA2DS2-VASc para definir conductas en cuanto la anticoagulación.

Estudios previos han demostrado que la presencia de DM se asocia a con menores tiempo en rango terapéuticos con antagonistas de la vitamina K. Entre pacientes con DM, el tratamiento con anticoagulantes orales directos (DOACs) resultó en una reducción del 20% del ACV o eventos embólicos sistémicos, y de un 43% de reducción en sangrado intracraneano y 17% de mortalidad cardiovascular, comparado con warfarina (18,19,20).

Conclusiones

Tanto la DM como la FA están aumentando en proporciones epidémicas y están asociadas con un aumento de la mortalidad cardiovascular y ACV. La relación entre DM y FA es compleja y mediada por cambios estructurales, eléctricos, electromecánicos y autónomos de las aurículas, provocados por el estrés oxidativo, la inflamación y las fluctuaciones glucémicas.

Los estudios futuros deberían dilucidar aún más el mecanismo de la FA relacionada con la DM, y así evaluar la mejor estrategia de tratamiento para los pacientes con FA y DM concomitante.

Hasta el momento, estos pacientes requieren una prevención estricta de los factores de riesgo cardiovascular asociados mediante medidas higiénico-dietéticas y farmacológicas (estatinas, antihipertensivos, antidiabéticos), y del riesgo de eventos tromboembólicos mediante la anticoagulación.

Mensaje

• La diabetes mellitus es un factor de riesgo independiente para la FA, ambas entidades implican un mayor riesgo de eventos tromboembólicos y de mortaldiad.
• La compleja fisiopatología subyacente está relacionada con el remodelado estructural, eléctrico, electromecánico y autonómico.
• Las terapias hipoglucemiantes pueden afectar el desarrollo de la FA.
• En la actualidad el control estricto de los factores de riesgo y el tratamiento específico con antidiabeticos y con anticoagulación debe ser el objetivo principal en estos pacientes con DM y FA.

Referencias

1. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Statistics Report, 2017. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention, 2017.

2. Atlas internacional de diabetes, 9na edición 2019.

3. Colilla S, Crow A, Petkun W, Singer DE, Simon T, Liu X. Estimates of current and future incidence and prevalence of atrial fibrillation in the U.S. adult population. Am J Cardiol 2013;112:1142–7.

4. Echouffo-Tcheugui JB, Shrader P, Thomas L, et al. Care patterns and outcomes in atrial fibrillation patients with and without diabetes: ORBIT-AF Registry. J Am Coll Cardiol 2017;70: 1325–35.

5. Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, D’agostino RB, Belanger AJ, Wolf PA. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort: the Framingham Heart Study. JAMA 1994;271:840

6. Dublin S, Glazer NL, Smith NL, et al. Diabetes mellitus, glycemic control, and risk of atrial fibrillation. J Gen Intern Med 2010;25:853–8.

7. Qi W, Zhang N, Korantzopoulos P, et al. Serum glycated hemoglobin level as a predictor of atrial fibrillation: a systematic review with meta-analysis and metaregression. PLoS One 2017;12:e0170955.

8. Du X, Ninomiya T, De Galan B, et al. Risks of cardiovascular events and effects of routine blood pressure lowering among patients with type 2 diabetes and atrial fibrillation: results of the ADVANCE study. Eur Heart J 2009;30:1128–35.

9. Allen Wang, BS, Jennifer B. Green, MD.  Atrial Fibrillation and Diabetes Mellitus JACC Review Topic of the Week  VOL. 74, NO. 8, 2019  JACC vol. 74, Nro. 8, 2019 August 27, 2019:1107–15

10. Kato T, Yamashita T, Sekiguchi A, et al. AGEs- RAGE system mediates atrial structural remodel- ing in the diabetic rat. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:415–20.

11. Watanabe M, Yokoshiki H, Mitsuyama H, Mizukami K, Ono T, Tsutsui H. Conduction and refractory disorders in the diabetic atrium. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2012;303:H86–95.

12. Ayhan S, Ozturk S, Alcelik A, et al. Atrial con- duction time and atrial mechanical function in patients with impaired fasting glucose. J Interv Card Electrophysiol 2012;35:247–52.

13. Kuehl M, Stevens MJ. Cardiovascular auto- nomic neuropathies as complications of diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2012;8:405–16.

14. Ziolo MT, Mohler PJ. Defining the role of oxidative stress in atrial fibrillation and diabetes. J Cardiovasc Electrophysiol 2015;26:223–5.

15. Guo Y, Lip GYH, Apostolakis S. Inflammation in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012;60: 2263–70.

16. Gu J, Fan YQ, Zhang JF, Wang CQ. Impact of long-term glycemic variability on development of atrial fibrillation in type 2 diabetic patients. Anatol J Cardiol 2017;18:410–6.

17. Chang SH, Wu LS, Chiou MJ, et al. Association of metformin with lower atrial fibrillation risk among patients with type 2 diabetes mellitus: a population-based dynamic cohort and in vitro studies. Cardiovasc Diabetol 2014;13:123.

18. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur J Cardiothorac Surg 2016;50:e1–88.

19. Itzhaki Ben Zadok O, Eisen A. Use of non- vitamin K oral anticoagulants in people with atrial fibrillation and diabetes mellitus. Diabet Med 2018;35:548–56.

20. Nelson WW, Choi JC, Vanderpoel J, et al. Impact of co-morbidities and patient characteris- tics on international normalized ratio control over time in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Am J Cardiol 2013;112:509–12.