El tromboembolismo venoso (TEV) es una afección común y tratable que, no obstante, persiste como la tercera causa más frecuente de eventos cardiovasculares agudos y de mortalidad relacionada en todo el mundo. Su incidencia en la población general se sitúa entre 1 y 2 casos por cada 1000 personas, cifra que se incrementa notablemente con la edad. Para prevenir la recurrencia de eventos trombóticos, es indispensable mantener una terapia de anticoagulación durante un periodo mínimo de 3 meses tras el diagnóstico inicial.
En la actualidad, los anticoagulantes orales directos (ACOD) —específicamente el rivaroxabán y el apixabán— se han consolidado como los tratamientos más prescritos para el TEV agudo. En ensayos clínicos previos, ambos fármacos demostraron no inferioridad frente a los antagonistas de la vitamina K (AVK) en términos de eficacia y riesgo de recurrencia. Sin embargo, dichos estudios revelaron variaciones en sus perfiles de seguridad: el sangrado clínicamente relevante ocurrió en el 4.3% de los pacientes tratados con apixabán, mientras que en el grupo de rivaroxabán esta cifra ascendió al 8.1%. Hasta ahora, se hipotetizaba que estas diferencias respondían a la heterogeneidad de las poblaciones y a los diseños de los ensayos originales. Ante la falta de comparaciones directas, las guías de práctica clínica no recomendaban un anticoagulante sobre el otro, lo que motivó la realización del ensayo COBRRA (Comparison of Bleeding Risk between Rivaroxaban and Apixaban) para determinar si el apixabán ofrecía una mayor seguridad frente al rivaroxabán.
El ensayo COBRRA fue un estudio internacional, prospectivo y aleatorizado que incluyó a pacientes con embolia pulmonar sintomática aguda o trombosis venosa profunda proximal, asignados en una proporción 1:1 para recibir tratamiento durante 3 meses. El esquema para el grupo de apixabán consistió en una dosis de 10 mg dos veces al día durante 7 días, seguida de 5 mg dos veces al día. Por su parte, el grupo de rivaroxabán recibió 15 mg dos veces al día durante 21 días, seguidos de 20 mg una vez al día. El punto final primario fue el sangrado clínicamente relevante, una variable compuesta por sangrado mayor o sangrado no mayor pero clínicamente relevante, según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia.
Inicialmente, se asignaron 1370 pacientes al grupo de apixabán y 1390 al de rivaroxabán. Tras la exclusión del 2.2% de los sujetos después de la aleatorización, el análisis de intención de tratar se realizó sobre 1345 pacientes en el brazo de apixabán y 1355 en el de rivaroxabán. Las características basales estuvieron equilibradas: la edad media fue de 58.3 años, el 43.5% eran mujeres y el 10% se identificó como raza no blanca. Clínicamente, el 77.3% presentó un evento no provocado, el 52.2% tuvo solo trombosis venosa profunda y el 47.8% presentó embolia pulmonar. Además, el 15.9% de la muestra total tenía antecedentes previos de la enfermedad.
En cuanto a la seguridad, el sangrado clínicamente relevante durante los 3 meses ocurrió en el 3.3% del grupo apixabán frente al 7.1% en el grupo rivaroxabán (RR 0.46, IC95%: 0.33 a 0.65; ).
Este hallazgo fue consistente en los subgrupos y se mantuvo en el análisis de sensibilidad ajustado (RR 0.45, IC95%: 0.32 a 0.64). El sangrado mayor afectó al 0.4% de los pacientes con apixabán frente al 2.4% con rivaroxabán (RR 0.16, IC95%: 0.06 a 0.40). Mientras que en el grupo de apixabán todos los casos de sangrado mayor resultaron en caída de hemoglobina o transfusión, en el grupo de rivaroxabán el 2.1% del total requirió estas intervenciones y un 0.3% adicional sufrió sangrado en órganos críticos.
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El sangrado no mayor clínicamente relevante también fue menor con apixabán (2.9%) frente al grupo rivaroxabán (4.9%) (RR 0.59, IC95%: 0.40 a 0.86). Las manifestaciones más frecuentes fueron el sangrado vaginal (2.7% en apixabán vs. 3.8% en rivaroxabán) y el gastrointestinal (0.6% en apixabán vs. 1.0% en rivaroxabán), sumándose la hematuria (1.3%) como evento relevante en el brazo de rivaroxabán.
En términos de eficacia y mortalidad, la recurrencia de TEV sintomático fue similar, ocurriendo en el 1.1% con apixabán y en el 1.0% con rivaroxabán (RR 1.08, IC95%: 0.52 a 2.23). La mortalidad por cualquier causa fue del 0.1% en el grupo apixabán frente al 0.3% en el grupo rivaroxabán (RR 0.25, IC95%: 0.03 a 2.26), sin muertes atribuidas a eventos trombóticos recurrentes o hemorragias en ninguno de los grupos. Respecto a la adherencia, el 65.7% del grupo apixabán reportó cumplimiento completo frente al 75.1% en el grupo rivaroxabán. Finalmente, los eventos adversos graves no relacionados con las patologías de estudio se presentaron en el 2.7% y 2.2% de los pacientes respectivamente, confirmando que el apixabán ofrece un perfil de seguridad superior al reducir significativamente el riesgo hemorrágico.
En lo que respecta a las limitaciones, los autores destacan que el diseño de etiqueta abierta del estudio podría haber introducido un sesgo de determinación, aunque esto es poco probable dado que los eventos hemorrágicos evaluados son, por definición, evidentes y requieren atención médica. Por otro lado, los datos se recolectaron solo durante los primeros 3 meses, por lo que se desconoce si las diferencias persisten a largo plazo. Asimismo, las definiciones de sangrado no incorporaron el uso de recursos sanitarios ni la percepción del paciente sobre su calidad de vida.
El estudio también excluyó a pacientes con un peso superior a 120 kg y a aquellos con trombosis asociada al cáncer; además, la diversidad étnica fue limitada. Por último, el ensayo no tuvo la potencia estadística suficiente para detectar diferencias en el riesgo de recurrencia trombótica. Por ello, estos resultados no deben extrapolarse a otras indicaciones como la prevención secundaria extendida, el cáncer o la fibrilación auricular.
¿Qué nos deja este estudio?
Entre los pacientes con tromboembolismo venoso agudo, el riesgo de sangrado clínicamente relevante a los 3 meses fue significativamente menor con apixabán que con rivaroxabán.
