El año 2025 marcó un punto de inflexión en el campo de las dislipidemias.
Los avances abarcan desde ensayos de resultados con inhibidores de PCSK9 en poblaciones sin infarto previo, hasta nuevas terapias orales, estrategias de silenciamiento génico y edición genética, así como evidencia epidemiológica robusta que refuerza el concepto de “carga acumulada” de C-LDL a lo largo de la vida. En paralelo, se profundizó la comprensión del rol de lipoproteína(a) [Lp(a)], los triglicéridos y las lipoproteínas ricas en triglicéridos, y se aportaron datos sobre la seguridad de las terapias hipolipemiantes en situaciones clínicas sensibles, como el embarazo.
Lale Tokgozoglu y cols. resumieron y analizaron los 10 trabajos más influyentes publicados en 2025 en el área de dislipidemias.
1. VESALIUS-CV: inhibición de PCSK9 en prevención cardiovascular sin infarto previo
El estudio VESALIUS-CV proporciona la evidencia definitiva de que la inhibición de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) con el anticuerpo anti-PCSK9 evolocumab reduce los eventos cardiovasculares mayores (MACE) en pacientes sin infarto de miocardio ni accidente cerebrovascular previos, pero con aterosclerosis o diabetes que confieren un riesgo elevado.
En este ensayo internacional, doble ciego, controlado con placebo, 12.257 participantes (edad mediana 66 años; 43% mujeres) con colesterol-LDL (C-LDL ≥ 90 mg/dL bajo tratamiento hipolipemiante optimizado fueron aleatorizados a evolocumab o placebo y seguidos durante una mediana de 4,6 años.
La aterosclerosis documentada estuvo presente en dos tercios de los participantes; el 58% tenía diabetes. El C-LDL basal fue de 122 mg/dL. Evolocumab produjo una reducción del C-LDL del 55% a las 48 semanas.
El objetivo de MACE de tres puntos ocurrió en el 6,2% frente al 8,0% [HR 0,75; P < 0,001] y el MACE de cuatro puntos en el 13,4% frente al 16,2% (HR 0,81; P < 0,001). El infarto de miocardio se redujo en un 36%, la revascularización en un 21% y la muerte cardiovascular en un 21%. La mortalidad por todas las causas mostró una reducción nominal del 20%.
Los beneficios fueron consistentes en todos los subgrupos y la seguridad fue comparable a la del placebo. VESALIUS-CV amplía la base de evidencia para la reducción intensiva del C-LDL. Los datos desafían la dicotomía tradicional entre prevención “primaria” y “secundaria”, destacando el continuo de la enfermedad aterosclerótica. Los pacientes con riesgo vascular sin infarto de miocardio previo obtienen beneficios comparables o incluso mayores de una mayor reducción del C-LDL que aquellos con enfermedad establecida.
Los datos respaldan el mecanismo de deslipidación y estabilización de la placa, traduciéndose en menos infartos de miocardio en pocos meses y, con un seguimiento suficiente, en una menor mortalidad. El efecto del tratamiento en VESALIUS-CV se alinea con las expectativas del Cholesterol Treatment Trialists Collaboration, apoyando la causalidad del C-LDL y el valor clínico de alcanzar niveles muy bajos de C-LDL en individuos de alto riesgo.
2. Enlicitide: inhibidor oral de PCSK9 de primera clase
Enlicitide, un inhibidor oral de PCSK9 de primera clase, demostró una reducción sustancial del C-LDL y un perfil de seguridad favorable en adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH) insuficientemente controlada con tratamiento hipolipemiante dirigido por guías.
En este ensayo de fase 3, 303 participantes (edad media 52 años; 51% mujeres) que recibían al menos estatinas de intensidad moderada (82% de alta intensidad; 64% con ezetimibe) fueron aleatorizados en una proporción 2:1 a enlicitide 20 mg una vez al día o placebo durante 52 semanas. El C-LDL basal promedió 119 mg/dL.
En la semana 24, enlicitide redujo el C-LDL en un 58% frente al placebo (+3%), con una diferencia entre grupos de −59% (P < 0,001). En la semana 52, la reducción fue del −55% frente a +9%; diferencia −62%; P < 0,001. El colesterol no-HDL y la apolipoproteína B (apoB) se redujeron en un 52% y 48%, respectivamente, y la lipoproteína(a) en un 25%.
La eficacia y la tolerabilidad fueron consistentes durante 1 año, con tasas similares de eventos adversos y eventos adversos graves en comparación con placebo. Estos hallazgos están respaldados por el estudio de fase 3 de mayor tamaño CORALreef Lipids, que evaluó la eficacia y seguridad de enlicitide en 2912 adultos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida o en riesgo, mostrando reducciones del C-LDL de hasta el 60% y un alto cumplimiento de los objetivos recomendados por guías, con más de dos tercios alcanzando C-LDL < 55 mg/dL pese a la terapia de base con estatinas.
Como inhibidor macrocíclico oral de PCSK9, enlicitide demuestra una reducción del C-LDL comparable a la de los anticuerpos monoclonales inyectables y podría ampliar de manera significativa las opciones terapéuticas, a la espera de los resultados de los ensayos de desenlaces.
3. Vías de aclaramiento de PCSK9: papel de los proteoglicanos de heparán sulfato
La PCSK9 circula en plasma en formas libre y unida a LDL, aunque sigue siendo incierto si estas especies comparten las mismas vías de aclaramiento hepático. Este estudio evaluó la hipótesis de que los proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG) modulan diferencialmente su aclaramiento.
La observación principal es que la PCSK9 unida a LDL se elimina más lentamente que la PCSK9 libre y que el sindecán-1 contribuye modestamente a la captación hepática a través de un mecanismo independiente del receptor LDL (LDLR), mediado por HSPG hepáticos.
Estos datos sugieren una vía secundaria de aclaramiento relevante para el metabolismo lipídico y la farmacodinámica de los inhibidores de PCSK9. Al delinear el manejo dependiente de HSPG de la PCSK9 libre frente a la unida a LDL, el estudio proporciona una visión mecanicista de la homeostasis de PCSK9, particularmente en estados con deficiencia de LDLR o tratados con estatinas, donde la PCSK9 circulante persiste.
Estas vías alternativas podrían influir en la farmacocinética y en la cinética de rebote de los anticuerpos monoclonales o de las terapias con siRNA dirigidas a PCSK9. La variación en la expresión hepática de HSPG —ya sea genética, farmacológica o relacionada con la enfermedad (por ejemplo, diabetes, NAFLD y fibrosis)— podría afectar la vida media de los fármacos y la respuesta del C-LDL. Estos hallazgos destacan la matriz extracelular hepática como un determinante potencial, previamente poco reconocido, del destino de la PCSK9 y quizás de la eficacia, en determinadas circunstancias metabólicas, de los fármacos actualmente disponibles dirigidos a PCSK9, aunque su relevancia fisiológica en humanos aún debe establecerse.
4. Edición génica de ANGPTL3 con CRISPR: CTX310
Un ensayo de fase 1, primero en humanos, de escalada de dosis evaluó CTX310, una terapia basada en ARNm/LNP de CRISPR–Cas9 diseñada para inactivar ANGPTL3 hepático.
Quince adultos con diferentes formas de dislipidemia no controlada con terapia máxima recibieron una única dosis intravenosa (0,1–0,8 mg/kg). Los objetivos primarios fueron la seguridad y la toxicidad limitante de dosis; la ANGPTL3 circulante se utilizó como marcador farmacodinámico.
No se produjeron toxicidades limitantes de dosis. Se observaron reacciones a la infusión en tres participantes, todas de intensidad leve a moderada. Se notificaron dos eventos adversos graves —una hernia discal espinal y una muerte súbita 179 días después de la dosis más baja—, ambos considerados no relacionados.
Las reducciones de ANGPTL3 mostraron una respuesta dosis-dependiente: efectos mínimos con 0,1–0,3 mg/kg y reducciones sostenidas ≥70% con dosis ≥0,6 mg/kg durante 60 días, consistentes con una edición génica duradera. El estudio proporciona una prueba de concepto de que la edición CRISPR in vivo de un gen hepático regulador del metabolismo lipídico puede lograrse de forma segura y con eficacia biológica en humanos [se logró una reducción de aproximadamente el 50% tanto del LDL-C como de los triglicéridos plasmáticos (TG)], respaldando la perspectiva de una terapia de dosis única para la dislipidemia y la prevención de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA).
Sin embargo, el pequeño tamaño de la cohorte y el seguimiento limitado impiden una evaluación completa del riesgo a largo plazo. La ausencia de análisis exhaustivos de efectos fuera del objetivo subraya la necesidad de un seguimiento prolongado y de una evaluación rigurosa de la seguridad genómica.
5. Exposición acumulativa a partículas aterogénicas en adultos jóvenes (CARDIA)
El riesgo relacionado con el LDL-colesterol es un continuo influido tanto por el nivel como por la duración de la exposición al C-LDL. Para determinar las relaciones entre la exposición acumulativa y la exposición anual habitual a apoB, partículas LDL (LDL-P) y partículas de lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL-P) en la adultez temprana y la incidencia de ECVA, los autores analizaron datos de adultos jóvenes de 18 a <40 años del estudio poblacional longitudinal Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA).
La exposición acumulativa temprana a apoB, LDL-P y TRL-P se definió durante un período de 22 años. La exposición “habitual” a partículas lipídicas aterogénicas se calculó dividiendo la exposición acumulativa a apoB, LDL-P y TRL-P por 22 años, representando la exposición promedio anual.
Entre 4366 participantes de CARDIA, un incremento de 1 desviación estándar en la exposición acumulativa a apoB, LDL-P y TRL-P se asoció con HR no ajustados de 1,53 (IC 95% 1,36–1,72), 1,54 (IC 95% 1,36–1,75) y 1,48 (IC 95% 1,30–1,68) para ECVA incidente después de los 40 años, respectivamente. El HR para ECVA aumentó tras una exposición a apoB de aproximadamente 75 mg/dL/año desde los 18 hasta menos de 40 años, proporcionando una medición integral que captura tanto LDL-P como TRL-P. Estos hallazgos respaldan que la exposición acumulativa a partículas lipídicas aterogénicas en la adultez temprana incrementa el riesgo de ECVA incidente más adelante en la vida.
6. Obicetrapib: inhibición selectiva de CETP
El estudio aleatorizado para evaluar el efecto de obicetrapib sobre terapias hipolipemiantes máximamente toleradas (BROADWAY) evaluó obicetrapib, un inhibidor selectivo de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), por su eficacia hipolipemiante en pacientes de alto riesgo que recibían tratamiento de base máximamente tolerado.
En este ensayo multinacional, aleatorizado y controlado con placebo, 2530 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota o enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida y C-LDL o colesterol no-HDL persistentemente elevados fueron asignados en una proporción 2:1 a obicetrapib 10 mg diarios o placebo durante 365 días. La cohorte tuvo una edad media de 65 años, el 34% fueron mujeres y el C-LDL basal promedió 98 mg/dL.
En el día 84, obicetrapib logró una reducción media de LDL por mínimos cuadrados del 29,9% frente a un aumento del 2,7% con placebo, con una diferencia entre grupos de −32,6 puntos porcentuales (P < 0,001). La diferencia entre grupos en C-HDL fue de +136,3%, en apoB −18,9% y en lipoproteína(a) [Lp(a)] −33,5% en el día 84. Los desenlaces de seguridad, incluida la presión arterial, fueron comparables entre grupos. Estos hallazgos demuestran que obicetrapib proporciona una reducción incremental sustancial del C-LDL en poblaciones de alto riesgo que ya reciben tratamiento hipolipemiante intensivo.
7. Uso de estatinas en el embarazo: seguridad teratogénica
El uso de estatinas entre mujeres en edad fértil está aumentando, lo que subraya la necesidad de aclarar el potencial riesgo teratogénico. Este estudio de cohorte nacional noruego vinculó registros de prescripción, nacimientos y salud (2005–2018) para examinar la exposición en el primer trimestre a estatinas u otros agentes modificadores de lípidos (LMA) y las malformaciones congénitas, y para actualizar un metanálisis de 2022.
Entre 803.830 embarazos, 1255 correspondieron a discontinuadoras y 283 a expuestas. Los modelos logísticos de efectos mixtos se ajustaron por edad materna, paridad, tabaquismo, uso de folatos, comorbilidades y comedición. Las tasas de malformaciones fueron del 4,3% en no expuestas, 5,9% en discontinuadoras y 6,7% en embarazos expuestos.
Las malformaciones congénitas ocurrieron en el 4,3% de las no expuestas, 5,9% de las discontinuadoras y 6,7% de las expuestas. Los odds ratios ajustados (aOR) para cualquier malformación fueron 1,30 (IC 95% 0,81–2,09) para expuestas frente a no expuestas y 1,01 (0,59–1,72) frente a discontinuadoras. Para malformaciones mayores, los aOR fueron 1,15 y 1,08, respectivamente, con amplios intervalos de confianza. Las anomalías menores mostraron un patrón nulo similar (aOR 0,94). No se observó asociación entre la exposición a LMA y malformaciones cardíacas (aOR 1,22; 0,50–3,01).
El metanálisis actualizado tampoco mostró un aumento del riesgo de malformaciones mayores (aOR 1,06; 0,86–1,31) ni cardíacas (aOR 1,24; 0,94–1,64).
Estos hallazgos respaldan tranquilizar a las mujeres con exposición inadvertida en el inicio del embarazo, ya que la evidencia actual no indica un riesgo teratogénico mayor. Sin embargo, el inicio deliberado de estatinas durante el embarazo sigue sin estar justificado.
En mujeres con riesgo ECVA muy alto o hipercolesterolemia familiar homocigota, la continuación puede considerarse de forma individual bajo supervisión especializada. A pesar del bajo número de exposiciones, que limita la detección de efectos raros, este estudio fortalece de manera sustancial la base de evidencia y podría motivar una reconsideración de las contraindicaciones actuales.
8. Olezarsen en hipertrigliceridemia severa: CORE–TIMI 72
La hipertrigliceridemia severa (sHTG) aumenta el riesgo de pancreatitis aguda. ApoC-III es un regulador clave del metabolismo de los triglicéridos y su inhibición reduce los niveles de TG y el riesgo de pancreatitis. Olezarsen es un oligonucleótido antisentido (ASO) conjugado con GalNAc dirigido al ARNm de APOC3.
Los ensayos de fase 3 CORE–TIMI 72a y 72b aleatorizaron a 1061 adultos con sHTG a olezarsen mensual 50 mg, 80 mg o placebo durante 12 meses.⁸ A los 6 meses, las reducciones de TG ajustadas por placebo fueron de −62,9% y −72,2% en 72a y de −49,2% y −54,5% en 72b (todos P < 0,001), con efectos sostenidos a los 12 meses.
ApoC-III disminuyó más del 80% con 80 mg, acompañado de reducciones del 50%–60% en colesterol remanente y del 30%–40% en colesterol no-HDL. Los eventos de pancreatitis aguda fueron inferiores a un tercio de los observados con placebo, aunque los números fueron pequeños. Estos hallazgos confirman el papel central de apoC-III en el metabolismo de las TRL y destacan a olezarsen como una estrategia eficaz para reducir TG, colesterol remanente y potencialmente la carga aterosclerótica.
La seguridad fue favorable, sin toxicidad renal ni reducciones plaquetarias, reflejando mejoras en la química de los ASO. Las brechas restantes incluyen el seguimiento corto de 12 meses, la limitada diversidad poblacional y la necesidad de datos de seguridad hepática e inmunológica a largo plazo.
9. Lp(a) y riesgo de recurrencia de ECVA
La importancia de la Lp(a) está siendo cada vez más reconocida. Para evaluar si la Lp(a) incrementa el riesgo de recurrencia de ECVA y si la terapia de reducción de LDL-C mitiga esta relación, se investigaron 273.770 pacientes con ASCVD diagnosticada y Lp(a) medida en nmol/L a partir de una base de datos de reclamaciones de EE. UU.
Durante una mediana de seguimiento de 5,4 años, 41.687 individuos (15%) experimentaron ECVA recurrente. Niveles más altos de Lp(a) se asociaron con un aumento continuo del riesgo de ECVA recurrente. En comparación con individuos con Lp(a) < 15 nmol/L, los HR ajustados para eventos recurrentes de ECVA fueron 1,04 (IC 95% 1,01–1,07) para 15–79 nmol/L, 1,15 (1,12–1,19) para 80–179 nmol/L, 1,29 (1,25–1,33) para 180–299 nmol/L y 1,45 (1,39–1,51) para ≥300 nmol/L.
Los autores también realizaron análisis por subgrupos según el uso de terapia hipolipemiante de alto impacto, bajo/moderado impacto o ninguna. Los eventos recurrentes de ECVA fueron menores en quienes utilizaban terapia intensiva de reducción de C-LDL, lo que sugiere que esta puede mitigar el efecto perjudicial de Lp(a) ≥ 180 nmol/L, especialmente en pacientes tratados con inhibidores de PCSK9.
10. Lp(a) y riesgo cardiovascular en familiares de primer grado
Para evaluar si los familiares de primer grado (FDR) de individuos con niveles elevados de Lp(a) (≥ percentil 80) tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, se identificaron 41.304 individuos con una medición rutinaria de Lp(a) y 61.715 FDR sin medición de Lp(a) en la cohorte sueca STRIREG.
Se investigó la asociación entre los estratos de Lp(a) y los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE: muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus isquémico y revascularización coronaria). En un análisis anidado de 4243 casos índice con una relación de primer grado con otro índice, formando 2717 pares índice–FDR únicos, se evaluó la concordancia de los niveles plasmáticos de Lp(a) durante una mediana de seguimiento de 19 años.
Las concordancias de Lp(a) entre pares índice–FDR con Lp(a) < percentil 80 y ≥ percentil 80 fueron del 86% y 53%, respectivamente. Las incidencias acumuladas de MACE en los FDR aumentaron con el incremento de los estratos de Lp(a) del índice (P < 0,001). En comparación con los FDR en el estrato más bajo de Lp(a), se observó un mayor HR de MACE con el aumento del estrato de Lp(a): 1,08 (IC 95% 0,97–1,19), 1,30 (1,15–1,47) y 1,28 (1,06–1,55; P tendencia < 0,001).
Los familiares de primer grado de individuos con niveles elevados de Lp(a) presentan una mayor incidencia de MACE, lo que sugiere que el cribado en cascada podría ser útil para identificar FDR con riesgo elevado.
