Dos publicaciones en la prestigiosa revista JAMA Neurology sobre el potencial beneficio de estas nuevas drogas llaman la atención. Una somera búsqueda en PubMed revela que el tema no es nuevo: ya hace dos décadas, Perry TA señalaba en una revisión que “recientemente hemos informado que el péptido similar al glucago tipo 1 (GLP-1) y varios análogos de acción prolongada que se unen al receptor GLP-1 poseen propiedades neurotróficas y ofrecen protección frente a la apoptosis inducida por glutamato y el daño oxidativo en neuronas cultivadas. Además, el GLP-1 puede modificar el procesamiento del precursor de la proteína beta amiloide en cultivos celulares y reducir, de forma dosis-dependiente, los niveles de péptidos beta amiloides en el cerebro in vivo”.
Los agonistas del receptor GLP-1 (arGLP-1) han cobrado notoriedad por sus resultados clínicos positivos en los ámbitos metabólico y cardiovascular, especialmente por su capacidad de inducir pérdida de peso en pacientes con obesidad. Recientemente, ha resurgido el interés en su posible aplicación en enfermedades como el Alzheimer y otras demencias tipo Alzheimer relacionadas (DTAR), áreas donde aún no existe una terapia farmacológica eficaz.
Desde el descubrimiento de GLP-1 y el desarrollo inicial de exenatida, nuestra comprensión de la expresión de los receptores GLP-1 y el posterior desarrollo de fármacos ha experimentado una evolución notable. Estos receptores se han identificado en múltiples órganos y sistemas, incluyendo el sistema nervioso central (especialmente en el hipotálamo, donde regulan la homeostasis energética y el apetito), el sistema cardiovascular, los riñones, los pulmones y el sistema inmunológico. Aunque la exenatida fue innovadora, su limitada afinidad del receptor GLP-1 y su corta vida dificultaron su capacidad de involucrar eficazmente el amplio espectro de la expresión del receptor GLP-1. Con los avances en el desarrollo de fármacos arGLP-1 se han obtenido novísimas moléculas, primero la liraglutida, luego semaglutida, cada fármaco con una vida media más larga y afinidad de receptores GLP-1 más potente que el anterior.
Al aumentar la vida media y la afinidad de los receptores, los arGLP-1 más nuevos, como la semaglutida, tienen una activación más sostenida y potente de los receptores GLP-1 en todo el organismo. Este aumento del agonismo ha llevado a una mayor reducción de la hemoglobina A1c en pacientes con DM2 en comparación con las generaciones más antiguas de esta clase de fármacos. También ha permitido efectos más amplios para la salud, incluyendo una pérdida significativa de peso, así como beneficios de protección cardíaca y renal, reducción de la inflamación, el estrés oxidativo y el daño neuronal, que son factores clave en las enfermedades neurodegenerativas, ampliando así su efecto terapéutico más allá del control glucémico. En particular, debido a estos efectos integrales, los arGLP-1 se han convertido en la piedra angular de la gestión médica o no invasiva de la obesidad.
Los principales efectos adversos asociados a los arGLP-1 son gastrointestinales, siendo las náuseas las más frecuentes. Estos efectos adversos tienden a ser leves y son más pronunciados al empezar el tratamiento. Un riesgo adicional es la pérdida de masa muscular magra, el cual es particularmente preocupante para los pacientes que tienen sarcopenia o tienen un mayor riesgo de desarrollarla. Sin embargo, es importante saber que a pesar de esta pérdida de masa magra, los individuos con obesidad que son tratados con arGLP-1 tienen una mejoría general en su composición corporal, con una mayor relación de masa corporal magra/masa grasa. Además, este riesgo de pérdida de masa muscular magra ocurre con todas las formas de cambio de estilo de vida de pérdida de peso, medicamentos antiobesidad o procedimientos quirúrgicos bariátricos y los arGLP-1 no tienen tasas más altas de pérdida de masa muscular magra en comparación con estas otras intervenciones. La participación en entrenamiento de fuerza y el consumo de cantidades adecuadas de proteínas pueden mitigar parte de este riesgo.
El beneficio cognitivo de los arGLP-1 podría ir más allá de su impacto indirecto en los factores de riesgo cardiometabólicos. Estudios preclínicos han demostrado que estos fármacos pueden aumentar la plasticidad sináptica, reducir la fosforilación de tau y disminuir la acumulación de beta amiloide. Ensayos clínicos en enfermedad de Alzheimer y Parkinson han mostrado resultados prometedores en cuanto a su potencial efecto neuroprotector.
Las publicaciones de Seminer et al y Tang et al examinaron la asociación de antihiperglucemiantes cardioprotectores (AHGC), incluyendo arGLP-1 e inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (iSGLT2) sobre el riesgo de demencia y el deterioro cognitivo en individuos con DM2.
La revisión sistemática y metaanálisis de Seminer et al, incluyó ensayos clínicos aleatorios que compararon la terapia AHGC con controles que reportaron demencia o cambios en las puntuaciones cognitivas. Como terapias AHGC se definieron las clases de fármacos recomendadas por las guías para la reducción de eventos cardiovasculares, basadas en la evidencia de ensayos clínicos aleatorizados de fase III. Los criterios de inclusión se evaluaron de forma independiente y las inconsistencias se resolvieron por consenso.
Se incluyeron 26 estudios aleatorios con 164 531 participantes, de los cuales en 23 (n=160 191 participantes) se reportó la incidencia de demencia o deterioro cognitivo, incluyendo 12 estudios que evaluaron iSGLT2, 10 ensayos con arGLP-1 y un estudios con pioglitazona (no identificaron ningún estudio con metformina).
Los resultados mostraron que con los arGLP-1 se obtuvo una reducción estadísticamente significativa de la demencia de todas las causas y del deterioro cognitivo, mientras que iSGLT2 no lo hizo.
Al analizar los subtipos de demencia, Seminer et al no encontraron que los AHGC estaban asociados con la reducción de la demencia vascular, la enfermedad de Alzheimer o la demencia de los cuerpos de Lewy. Esto es sorprendente porque es de esperar que esta clase de fármacos cardioprotectores de primera línea que reducen el riesgo de enfermedad cardiovascular, también disminuyan el riesgo de demencia vascular.
El estudio de Tang correspondió a una emulación de ensayo clínico utilizando datos de historias clínicas electrónicas del Consorcio de Investigación Clínica OneFlorida+ desde enero de 2014 hasta junio de 2023. Los pacientes tenían 50 años o más y diabetes tipo 2 sin diagnóstico previo de demencia ni tratamiento antidemencia. De los 396.963 pacientes elegibles con DM2, 33.858 se incluyeron en la cohorte arGLP-1 frente a otros fármacos antihiperglucemiantes (AHG) y 34.185 en la cohorte de iSGLT2 frente a otros AHG, y 24.117 en la cohorte de arGLP-1 frente a gliflozinas.
Los resultados mostraron que tanto arGLP-1 como las gliflozinas redujeron significativamente el riesgo de la enfermedad de Alzheimer y DTAR, sin diferencia estadísticamente significativa entre las 2 clases de fármacos. Sin embargo, señalaron que semaglutida en monoterapia mostró una disminución del riesgo de DTAR en comparación a gliflozinas.
Comentarios
Ambos estudios presentan limitaciones, entre ellas el corto seguimiento, lo cual podría subestimar los efectos a largo plazo, además de una baja tasa de eventos de demencia y potenciales factores de confusión. Un punto clave es que, con la aparición de arGLP-1 más potentes como la semaglutida, resulta esencial estudiar los fármacos de forma individual y no agruparlos con versiones más antiguas, ya que sus efectos pueden diferir significativamente.
Por supuesto que a medida que continuamos explorando combinaciones con otras incretinas y hormonas estimulantes de nutrientes, iremos obteniendo mayores pérdidas de peso y reducción de la hemoglobina A1c con fármacos innovadores como la tirzepatide (un nuevo receptor polipédico insulinotropo conocido como agonista dual GIPr/GLP1-r, cuyo uso está aprobado tanto para DM2 como para obesidad).
Conocemos que hay un flujo robusto de terapias más poderosas basadas en agonismo del receptor de GLP-1 que incluyen el triple agonismo con GLP-1, GIP, y glucagon, que está mostrando niveles sin precedentes de pérdida de peso en pruebas de fase 2, y otros agonismo duales con GLP-1 y amilina.
Es posible que estos nuevos fármacos, con mecanismos de acción más complejos como el agonismo dual o triple, puedan tener efectos neuroprotectores más potentes. Al actuar en múltiples vías simultáneamente, estos fármacos de próxima generación pueden mejorar aún más la salud cerebral, mejorar la integridad vascular y potencialmente proporcionar una protección más fuerte contra condiciones como el deterioro cognitivo, la demencia vascular y el DTAR, pero tales efectos neuroprotectores tendrán que ser validados a través de rigurosos ensayos clínicos controlados.
