En la miocardiopatía amiloide por transtiretina (ATTR-CM), las concentraciones séricas de transtiretina (TTR) presentan relevancia pronóstica, posicionándose su elevación tras la instauración de fármacos estabilizadores como un marcador de respuesta terapéutica biológica. Los niveles de TTR circulante son habitualmente inferiores en pacientes con la variante genética no tratada frente a la forma salvaje (wild-type), y concentraciones basales más bajas se asocian a un exceso de mortalidad, mientras que el tratamiento estabilizador incrementa sus valores plasmáticos.
En el ensayo clínico aleatorizado ATTRibute-CM, el aumento precoz de TTR sérica hacia el día 28 tras el tratamiento con acoramidis demostró una relación directa con la reducción de la mortalidad por todas las causas. Sin embargo, no se había dilucidado si esta observación representaba un efecto de clase aplicable a otros estabilizadores tetraméricos, como tafamidis, en la práctica clínica habitual fuera del marco controlado de los ensayos pivotales. Por ello, este estudio evaluó los cambios en las concentraciones séricas de TTR tras la administración clínica de tafamidis y su asociación independiente con la supervivencia global.
Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo unicéntrico en la Universidad de Columbia, incluyendo a pacientes con ATTR-CM confirmada mediante biopsia cardíaca o gammagrafía nuclear (con exclusión estricta de amiloidosis AL por cadenas livianas) tratados con tafamidis entre 2018 y 2025. Los criterios de inclusión exigieron diagnóstico corroborado de ATTR-CM, tratamiento activo con tafamidis (dosis oral de 61 mg u 80 mg al día), una medición basal de TTR (obtenida al inicio o dentro de los 12 meses previos) y al menos un dosaje de seguimiento tras el tratamiento. Las concentraciones de TTR (mg/dL) se cuantificaron mediante un ensayo inmunoturbidimétrico estandarizado en un analizador Cobas c502.
El criterio de valoración principal fue la mortalidad por cualquier causa, calculada desde el inicio de tafamidis hasta el fallecimiento, el último contacto clínico o el inicio de otro agente modificador de la enfermedad (censurando a 41 pacientes que cambiaron a terapia con silenciadores génicos o a otro estabilizador).
Se incluyó a un total de 185 pacientes tratados con tafamidis, con una mediana de edad de 78 años y un 84% de varones; el 79% presentaba ATTR de tipo salvaje y el 21% correspondía a la forma variante (predominantemente la mutación Val122Ile en un 17%). La mayoría se encontraba en clase funcional II de la NYHA (51%), con un 32% en clase III/IV y un 16% en clase I. La mediana de NT-proBNP basal fue de 2.222 pg/mL (rango intercuartílico [IQR]: 870 a 3.554 pg/mL) y la de troponina T ultrasensible fue de 40 ng/L (IQR: 21 a 53 ng/L). Según la escala de riesgo de Columbia, el 50% pertenecía al grupo de bajo riesgo, el 43% al intermedio y el 6,5% al de alto riesgo. La medición basal de TTR se obtuvo con una mediana de 1,23 meses (IQR: 0,32 a 3,32 meses) antes de iniciar tafamidis, mientras que el control evolutivo se realizó a una mediana de 5,74 meses (IQR: 2,97 a 6,83 meses) de tratamiento. El tiempo entre mediciones no correlacionó con la magnitud del cambio (r = −0,06; P = 0,43). La mediana de seguimiento global fue de 33,2 meses (IC 95%: 29,4 a 41,6 meses).
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Tras el inicio de tafamidis, se observó un incremento general significativo en los niveles séricos de TTR (media: +9,5 mg/dL; IC 95%: 8,8 a 10,3 mg/dL; P < 0,001). Esta elevación ocurrió tanto en pacientes con ATTR salvaje como variante (P < 0,001 en ambos), aunque fue marcadamente mayor en la variante genotípica (media: +13,1 mg/dL; IC 95%: 11,6 a 14,6 mg/dL) respecto de la forma salvaje (media: +8,6 mg/dL; IC 95%: 7,81 a 9,36 mg/dL).
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En el análisis univariable, la menor concentración basal de TTR, la edad avanzada, la mayor clase funcional NYHA, la troponina T elevada y los estadios avanzados según el National Amyloidosis Center y la escala de Columbia se asociaron con mayor mortalidad.
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En el modelo multivariable de Cox, el ΔTTR se asoció de forma independiente con una mejoría significativa en la supervivencia (hazard ratio ajustado [HRa]: 0,914 por cada mg/dL; IC 95%: 0,846 a 0,987; P = 0,022), lo que representó una reducción del 8,6% en el riesgo de muerte por cada incremento de 1 mg/dL en la TTR sérica y un descenso del 36,2% por cada incremento de 5 mg/dL.
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Al incorporar adicionalmente en el modelo el intervalo temporal entre ambas determinaciones de laboratorio, el ΔTTR mantuvo su significación estadística protectora (HR: 0,92; IC 95%: 0,85 a 0,99; P = 0,035), mientras que la concentración basal de TTR perdió significación pronóstica. La relación entre el incremento sérico de TTR y la predicción de mortalidad mostró un comportamiento lineal.
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¿Qué nos deja este estudio?
En pacientes con miocardiopatía amiloide por transtiretina atendidos en la práctica clínica real, la administración de tafamidis promueve un incremento significativo en las concentraciones séricas de TTR, el cual se asocia de manera independiente con una reducción de la mortalidad por todas las causas. Estos hallazgos sugieren que el aumento de TTR tras el uso de estabilizadores constituye un efecto de clase y refleja una respuesta biológica favorable vinculada a la supervivencia.
