A pesar de los avances continuos en el control de los factores de riesgo tradicionales de la aterosclerosis, la enfermedad arterial coronaria (CAD) se mantiene como la principal causa de muerte en adultos a nivel mundial. Ante este escenario, la investigación clínica se enfoca cada vez más en biomarcadores no tradicionales. Entre ellos destaca el imidazol propionato (ImP), un metabolito proaterogénico derivado del aminoácido histidina mediante la acción de la microbiota intestinal. A nivel molecular, el ImP activa respuestas inflamatorias en células mieloides y endoteliales, deteriora la función y reparación endotelial y altera el metabolismo de la glucosa, presentándose con niveles elevados en pacientes con diabetes tipo 2 y aterosclerosis subclínica.
Un estudio multicéntrico evaluó el valor pronóstico de los niveles circulantes de ImP en cohortes prospectivas independientes de pacientes con síndrome coronario agudo (cohorte suiza de SCA con 4.787 pacientes, cohorte suiza con resonancia magnética cardíaca de 150 pacientes y cohorte alemana de SCA con 1.428 pacientes) y síndrome coronario crónico (cohorte alemana de SCC con 701 pacientes). El objetivo primario fue medir los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), definidos como el compuesto de muerte, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal tras la admisión.
Evidencia: un predictor independiente de eventos y mortalidad
Los análisis mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox confirmaron que las concentraciones elevadas de ImP se asociaron con una enfermedad coronaria más avanzada y con características cardiometabólicas de alto riesgo, como diabetes y proteína C reactiva de alta sensibilidad elevada.
Tras ajustar por factores de riesgo tradicionales, el ImP demostró ser un predictor independiente y robusto tanto de MACE como de mortalidad por cualquier causa en todos los grupos analizados.
Al evaluar los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), el riesgo aumentó de manera consistente en todas las cohortes analizadas.
En la cohorte suiza de síndrome coronario agudo (SCA), cada incremento en log2 de ImP elevó el riesgo un 22% (HR: 1,22; IC 95%: 1,10–1,35; p < 0,001). Este impacto fue aún más marcado en la cohorte alemana de SCA, donde los niveles elevados de ImP duplicaron con creces la probabilidad de sufrir un evento adverso (HR: 2,34; IC 95%: 1,46–3,76; p < 0,001). Finalmente, en el escenario crónico evaluado en la cohorte alemana de SCC, el riesgo aumentó un 32% (HR: 1,32; IC 95%: 1,13–1,53; p < 0,001).
La asociación con la mortalidad por cualquier causa mostró un comportamiento igual de contundente tras el ajuste multivariado. En la cohorte suiza de SCA, el riesgo de muerte aumentó un 34% (HR: 1,34; IC 95%: 1,17–1,54; p < 0,001), mientras que en la cohorte alemana de SCA prácticamente se multiplicó por 2,4 (HR: 2,38; IC 95%: 1,48–3,82; p < 0,001). En el contexto crónico (cohorte alemana de SCC), el incremento en el riesgo de fallecimiento fue del 50% (HR: 1,50; IC 95%: 1,14–1,98; p = 0,004).
Además, el ImP demostró un valor predictivo independiente y superior al del N-óxido de trimetilamina (TMAO), sumando un exceso de riesgo del 30% en la cohorte suiza de SCA (HR: 1,30; IC 95%: 1,05–1,61; p = 0,014) y del 31% en la cohorte alemana de SCC (HR: 1,31; IC 95%: 1,12–1,53; p = 0,001).
¿Qué nos deja el estudio?
Los niveles circulantes de imidazol propionato están estrechamente vinculados a rasgos cardiometabólicos de riesgo y predicen de forma independiente la aparición de eventos adversos graves y mortalidad, tanto en pacientes con síndrome coronario agudo como en aquellos con enfermedad coronaria crónica.
Más allá de los marcadores tradicionales, el ImP se posiciona como un biomarcador emergente clave para estratificar el riesgo cardiometabólico residual y como una atractiva diana terapéutica en la enfermedad arterial coronaria. Estos hallazgos subrayan la importancia creciente de los factores de riesgo no convencionales y abren nuevas oportunidades clínicas centradas en modular el eje intestino-corazón para frenar la progresión cardiovascular.
Comentario personal: ¿diana farmacológica o cambio de paradigma nutricional?
Aunque el hallazgo del imidazol propionato abre el debate sobre el desarrollo de fármacos dirigidos a bloquear las vías metabólicas bacterianas, abordar este marcador únicamente como un blanco terapéutico tradicional pasa por alto la raíz biológica del problema.
El ImP no se ingiere de forma directa, sino que surge de una interacción patológica entre nutrientes específicos y una microbiota en disbiosis. Su sustrato es la histidina, un aminoácido abundante en carnes rojas, aves y huevos. En un intestino sano, la histidina se procesa por vías fisiológicas normales; pero en entornos con déficit severo de fibra y exceso proteico —típicos de patrones occidentales o versiones extremas de dietas cetogénicas y carnívoras— proliferan bacterias anaerobias con la enzima urocanato reductasa, que desvían la histidina hacia la síntesis de este metabolito proaterogénico.
El verdadero desafío clínico, por lo tanto, no radica en diseñar moléculas que inhiban enzimas bacterianas para permitir que el paciente mantenga un patrón intestinal alterado, sino en restablecer la salud del microbioma a través de una nutrición integral rica en fibras, polifenoles y prebióticos.
Frente a un biomarcador cuya génesis depende de lo que ingresa al plato y de cómo responde nuestro ecosistema intestinal, ¿tiene sentido buscar un fármaco para silenciar una vía metabólica cuando la intervención más potente, accesible y fisiológica consiste simplemente en cambiar lo que comemos?
