La producción excesiva de aldosterona contribuye a la hipertensión arterial (HTA) en pacientes con obesidad y otras enfermedades asociadas como apnea obstructiva del sueño y síndrome metabólico. Las guías de práctica clínica contemporáneas recomiendan, para los pacientes con HTA resistente, el uso de antagonistas del receptor mineralocorticoide (ARM) luego de un tratamiento con un régimen de 3 fármacos: un diurético tiazídico, un bloqueante cálcico y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueante del receptor de angiotensina. Sin embargo, los efectos adversos antiandrogénicos y progestogénicos representan una barrera para un uso más extendido de los ARM, en particular la espironolactona.
En este contexto, la reducción de la producción de la aldosterona a través de la inhibición de la aldosterona sintasa, en lugar de bloquear el receptor mineralocorticoide, podría evitar estos efectos adversos.
Lorundrostat es un inhibidor selectivo de la aldosterona sintasa que se encuentra bajo investigación.
El estudio Target-HTN fue un estudio aleatorizado, controlado con placebo y de dosis variable diseñado con el objetivo de comparar la seguridad y eficacia de lorundrostat, un inhibidor de la aldosterona sintasa, con placebo y caracterizar la seguridad y eficacia dependientes de la dosis para informar la selección de dosis en futuros estudios clínicos.
Se incluyeron 163 adultos con HTA no controlada tomando 2 o más fármacos antihipertensivos y que presentaban renina plasmática suprimida (actividad de renina plasmática [ARP] ≤ 1 ng/mL/h) y aldosterona plasmática elevada (≥1 ng/dL), con la inscripción posterior de 37 participantes con ARP superior a 1 ng/mL/h.
Los participantes fueron asignados aleatoriamente a placebo o a 1 de 5 dosis de Lorundrostat en al cohorte inicial (12.5 mg, 50 mg o 100 mg una vez al día o 12.5 mg o 25 mg dos veces al día).
En la segunda cohorte, los participantes fueron aleatorizados en una proporción de 1:6 a placebo o lorundrostat, 100 mg una vez al día.
El punto final primario fue el cambio en la PA sistólica (PAS) automatizada en el consultorio desde el inicio hasta la semana 8.
Entre julio de 2021 y junio de 2022, se aleatorizaron 200 participantes, con seguimiento final en septiembre de 2022.
La edad media de la población fue de 65.7 años con un 60% de mujeres, 48% de obesidad y 40% de diabetes tipo 2.
Luego de 8 semanas de tratamiento en participantes con ARP suprimida, se observaron cambios en la PAS en consultorio de -14.1, -13.2, -6.9 y -4.1 mmHg con 100 mg, 50 mg y 12.5 mg una vez al día de Lorundrostat y placebo, respectivamente.
Las reducciones observadas de la PAS en los individuos que recibieron dosis de 25 mg y 12.5 mg de Lorundrostat dos veces al día fueron de -10.1 y -13.8 mmHg, respectivamente.
La diferencia de medias por mínimos cuadrados entre el placebo y el tratamiento en la PAS fue de -9.6 mmHg (IC90%: -15.8 a -3.4 mmHg, p=0.01) para la dosis de 50 mg una vez al día y de -7.8 mmHg (IC90%: -14.1 a -1.5 mmHg, p=0.04) para 100 mg diarios.
Entre los participantes sin ARP suprimida, 100 mg una vez al día disminuyeron la PAS en 11.4 mmHg lo que fue similar a la reduccion de la PA entre los participantes con ARP suprimida que recibieron la misma dosis.
Seis participantes presentaron aumentos del potasio serico por encima de 6 mml/L que se corrigieron con la reduccion de la dosis o la interrupción del fármaco.
No se produjeron casos de insuficiencia de cortisol.
¿Qué podemos recordar?
Lorundrostat 50 mg y 100 mg diarios demostró reducir la PAS significativamente en comparación con placebo.
Estos resultados apoyan el desarrollo de futuros estudios de Lorundrostat como tratamiento para pacientes con HTA no controlada.
