Las enfermedades cardiovasculares continúan como la causa principal de mortalidad a nivel global, siendo el infarto agudo de miocardio (IAM) uno de sus mayores determinantes. Las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) presentan un riesgo hasta cuatro veces mayor de sufrir un IAM frente a la población sin diabetes, sumado a una mayor tasa de recurrencia y muerte. Esta problemática adquiere una relevancia particular en las poblaciones asiáticas, las cuales exhiben una mayor susceptibilidad biológica a la DM2 y un debut más temprano de la enfermedad coronaria en comparación con las poblaciones occidentales.
A pesar de los avances terapéuticos actuales, el riesgo cardiovascular en la DM2 es marcadamente heterogéneo y no logra ser explicado en su totalidad por los factores de riesgo tradicionales. Las proteínas plasmáticas circulantes actúan como intermediarios funcionales directos entre la predisposición genética y los factores ambientales, integrando vías complejas de inflamación, estrés metabólico y disfunción endotelial. Con el propósito de identificar firmas moleculares específicas y evaluar relaciones de causalidad en población asiática, la cohorte prospectiva SMART2D analizó el perfil proteómico plasmático a gran escala y su vínculo con el infarto incidente.
El estudio incluyó a 1.830 adultos con DM2 pertenecientes a la cohorte prospectiva SMART2D en Singapur. Al inicio del seguimiento, se cuantificaron 1.457 proteínas plasmáticas mediante ensayos de extensión de proximidad de alta precisión (tecnología Olink). El seguimiento de los participantes para registrar eventos incidentes de IAM se realizó a través del enlace con el Registro Nacional de Infarto de Miocardio de Singapur durante una mediana de 10,2 años (rango intercuartílico: 9,1 a 10,7 años).
Las asociaciones entre las proteínas y el IAM incidente se evaluaron mediante modelos de regresión multivariable de Cox. La capacidad predictiva incremental se determinó utilizando el estadístico C de Harrell, pruebas de razón de verosimilitud (LRT), el índice de reclasificación neta (NRI) y el índice de discriminación integrada (IDI). Para investigar relaciones causales, se aplicó un análisis de aleatorización mendeliana de dos muestras utilizando loci de rasgos cuantitativos de proteínas en cis (cis-pQTL) de SMART2D y datos genéticos del Biobank Japan, que incluyó 14.992 casos de infarto y 146.214 controles.
A lo largo del período de seguimiento, 223 participantes (12,2%) desarrollaron un IAM incidente. Tras aplicar la estricta corrección estadística de Bonferroni (p < 3,43 × 10⁻⁵), un total de 17 proteínas plasmáticas mostraron una asociación independiente y estadísticamente significativa con la aparición de infarto.
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Entre las moléculas identificadas, las asociaciones más potentes con el incremento del riesgo de IAM correspondieron a:
- CHRDL1: Mostró una elevación de más de 2,6 veces en el riesgo de infarto (HR: 2,69; IC 95%: 1,83–3,94).
- EDA2R: Se asoció con una duplicación del riesgo cardiovascular (HR: 2,25; IC 95%: 1,69–2,97).
- NEFL: Incrementó el riesgo de IAM un 70% (HR: 1,70; IC 95%: 1,43–2,01).
La integración de un panel optimizado de 8 proteínas mejoró significativamente la estratificación y reclasificación del riesgo cardiovascular más allá de las variables clínicas habituales, evidenciado por la prueba de razón de verosimilitud (LRT p = 0,002), un índice de discriminación integrada favorable (IDI: 0,049; IC 95%: 0,022–0,128; p = 0,002) y una mejora sustancial en la reclasificación neta (NRI: 0,318; IC 95%: 0,112–0,411; p = 0,008).
Finalmente, el análisis genético de aleatorización mendeliana demostró que los niveles plasmáticos genéticamente predichos del factor de crecimiento de fibroblastos 5 (FGF5) se asociaron de manera causal con el riesgo de infarto de miocardio.
¿Qué nos deja este estudio?
La proteómica plasmática avanzada optimiza la estratificación del riesgo residual de infarto agudo de miocardio en personas con diabetes tipo 2, superando las limitaciones de las escalas de predicción clínica tradicionales. Asimismo, la identificación del factor FGF5 aporta evidencia sobre mecanismos biológicos específicos que podrían guiar el desarrollo de terapias dirigidas y estrategias preventivas personalizadas en poblaciones asiáticas.
