Por más de medio siglo de uso, la metformina ha demostrado ser un antihiperglucemiante eficaz con un excelente perfil de seguridad y un costo asequible, lo que la convierte en la primera opción terapéutica en la mayoría de las principales guías clínicas para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) gracias a los numerosos estudios de investigación publicados.
En base a estas consideraciones, la metformina se ha convertido en el fármaco más empleado para el tratamiento de la DM2, beneficiando a más de 200 millones de personas en todo el mundo.
A pesar su amplio uso, su mecanismo de acción es complejo y aun bajo discusión debido a numerosas controversias. Si bien hasta ahora el hígado era considerado el órgano diana principal responsable de sus efectos antihiperglucemiantes, diversos estudios publicados recientemente parecen indicar que existen otros mecanismos como los siguientes:
1.A nivel intestinal, la acción de la metformina se ve favorecida por la acumulación del fármaco en este órgano, donde alcanza concentraciones mucho más altas que en la sangre (1). Una vez alcanzado el intestino, la metformina activa el consumo de glucosa como fuente de energía y estimula la captación intestinal de glucosa de la circulación. También induce un aumento de la secreción del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), una de las incretinas producida por el intestino que reduce los niveles de glucosa a través de numerosas acciones (2). La mayoría de estos efectos de la metformina en el intestino, al igual que en el hígado y en otros órganos, son mediados por la activación de la proteína cinasa activada por AMP o AMPK (AMP-activated protein kinase), un sensor clave de los niveles de energía de las células. Tan importantes parecen ser estas acciones de la metformina en el intestino, que algunos autores consideran que este fármaco requiere alcanzar este órgano para ser efectivo como antidiabético. Un estudio publicado recientemente parece confirmar esta posibilidad también en pacientes con diabetes tratados con metformina en los que se ha observado que el intestino es el tejido que más glucosa capta en respuesta al tratamiento con este fármaco. Además, la metformina parece estimular la producción de una serie de metabolitos en el intestino que reducirían la producción hepática de glucosa (3), conectando de esta manera el intestino con el efecto antidiabético principal de este fármaco en el hígado.
2. Efectos sobre la fructosa.
Hasta hace pocos años se aceptaba que el metabolismo de la fructosa ocurría mayormente en el hígado, pero las investigaciones recientes señalan a la intervención de la célula intestinal protegiendo así al hígado de una potencial sobrecarga tóxica de fructosa. Publicaciones recientes informan que la metformina interfiere en el metabolismo intestinal de la fructosa reduciendo la producción de glucosa a partir de su degradación y reduce la concentración proteica de múltiples enzimas involucradas en el metabolismo de la fructosa y de la glucosa en el intestino (4).
3. Otro aspecto interesante es la relación entre la metformina y el factor 15 de diferenciación de crecimiento o GDF15 (por growth differentiation factor 15). Esta es una citocina cuyos niveles aumentan en situaciones de estrés celular. De hecho, los niveles plasmáticos de GDF15 aumentan en diferentes patologías, especialmente en cáncer, enfermedad cardiovascular, obesidad, diabetes, enfermedades mitocondriales y envejecimiento (5). Por esta razón, GDF15 es utilizado como un biomarcador de la severidad de diversas patologías. Además, GDF15 regula el balance energético y reduce la ingesta de comida. Este efecto anorexígeno de GDF15 es mediado por su receptor GFRAL [glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) family receptor α-like], que tan sólo se expresa en regiones del cerebro implicadas en el control del apetito y del peso corporal. La demostración de que GDF15 reduce el apetito y el peso corporal se realizó utilizando ratones que carecían del receptor GFRAL. En estos ratones la inyección de GDF15 recombinante no producía la pérdida de peso, mientras que ésta si se observaba en ratones no modificados que expresaban GFRAL; pero en 2017 un estudio clínico reveló que la metformina aumentaba los niveles de GDF15 en pacientes (6). Posteriormente, otros estudios demostraron que la metformina requería la presencia de la vía GDF15-GFRAL intacta para presentar efecto anorexígeno en ratones (7). Además, estos estudios encontraron una asociación significativa entre el aumento de los niveles circulantes de GDF15 causado por la metformina y la reducción de peso en individuos con o sin DM2. Sin embargo, se desconocía si GDF15 afectaba directamente a la principal responsable de los efectos antidiabéticos de la metformina, la AMPK. En un estudio reciente se ha sugerido que existe un sistema de retroalimentación positiva por el que la metformina activa la AMPK, que a su vez aumenta los niveles de GDF15, y finalmente esta citocina contribuiría a mantener activada la AMPK
4. Metformina y envejecimiento.
En otro estudio interesante, participaron 321.412 británicos blancos del Biobanco del Reino Unido con datos genómicos y fenotípicos válidos (8). Los investigadores obtuvieron métricas de envejecimiento de interés, incluyendo la edad fenotípica derivada de la edad cronológica y nueve marcadores clínicos, y la longitud de los telómeros leucocitarios (LTL). Los investigadores también utilizaron un diseño observacional convencional para comparar los biomarcadores de envejecimiento de los usuarios de metformina únicamente con los usuarios de otros fármacos antidiabéticos mediante emparejamiento por puntuación de propensión en el Biobanco del Reino Unido. El estudio demostró que la reducción de la HbA1c inducida por la diana de la metformina GPD13 se asociaba con una edad fenotípica más joven y una LTL más larga, mientras que AMPKγ2 (PRKAG2) se asociaba únicamente con una edad fenotípica más joven. En resumen, la evidencia apunta a que la metformina puede promover un envejecimiento saludable vía las dianas GPD1 y AMPKγ2 (PRKAG2), y tales efectos pueden ser debidos en parte a las propiedades glucémicas de la droga (8). Estos hallazgos impulsan a la investigación clínica sobre metformina y longevidad; sin embargo, al parecer tales beneficios son superados en el largo plazo debido a los efectos implacables de la DM2.
5. Metformina y cáncer.
Estudios experimentales publicados a comienzo de siglo revelaban efectos antineoplásicos por diversas vías con potencial inhibición de la proliferación celular. Al mismo tiempo, múltiples estudios de observación no aleatorizados informaron de reducciones importantes en la incidencia y desenlaces de cáncer con el uso de metformina. Sin embargo, la mayoría de estos estudios tenían un sesgo relacionado al tiempo que exageraba el beneficio de la droga. Subsecuentes estudios controlados de metformina en el tratamiento de la DM2 y como terapia adyuvante para el tratamiento de varios tipos de cánceres, avanzados o metastásicos no encontraron disminución en la supervivencia libre de la enfermedad o en la supervivencia global (9).
Reflexiones.
La metformina ha resultado ser una droga enigmática en cuanto a su mecanismo de acción, pero indiscutiblemente de gran beneficio en el tratamiento de la DM2 superando con creces a la prueba del tiempo. Investigaciones en desarrollo podrán aclarar mejor estas propiedades pleiotrópicas de la metformina y sus potenciales dominios, de allí la razón del título del artículo en latín: ¿Dónde vas metformina?, ¿cuáles serán tus futuros usos?
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Referencias
1.- Foretz M, Guigas B, Viollet B. Metformin: update on mechanisms of action and repurposing potential. Nat Rev Endocrinol. 2023 Aug;19(8):460-476. doi: 10.1038/s41574-023-00833-4.
2.- Aguilar-Recarte, D., Barroso, E., Palomer, X., Wahli, W., Vázquez-Carrera, M. Knocking on GDF15’s door for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Trends Endocrinol. Metab. 2022;33:741-754.
3.- Aguilar-Recarte, D., Barroso, E., Zhang, M., Rada, P., Pizarro-Delgado, J., Peña, L., et al. A positive feedback loop between AMPK and GDF15 promotes metformin antidiabetic effects. Pharmacol Res. 2022;187:106578.
4.- Tong W, Hannou SA, Sargsyan A, Zhang GF, Grimsrud PA, Astapova I, Herman MA. Metformin Impairs Intestinal Fructose Metabolism. bioRxiv [Preprint]. 2023 May 15:2023.04.17.537251. doi: 10.1101/2023.04.17.537251.
5.- Gerstein, H.C., Pare, G., Hess, S., Ford, R.J., Sjaarda, J., Raman, K., et al. Growth differentiation factor 15 as a novel biomarker for metformin. Diabetes Care. 2017;40:280-283.
6.- Coll A.P., Chen, M., Taskar, P., Rimmington, D., Patel, S., Tadross, J.A., et al. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature 2020;578:444-448.
7.- Dutta S, Shah RB, Singhal S, Dutta SB, Bansal S, Sinha S, Haque M. Metformin: A Review of Potential Mechanism and Therapeutic Utility Beyond Diabetes. Drug Des Devel Ther. 2023 Jun 26;17:1907-1932. doi: 10.2147/DDDT.S409373.
8.- Luo S, Wong ICK, Chui CSL, Zheng J, Huang Y, Schooling CM, Yeung SLA. Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomisation study using data from the UK Biobank. Lancet Healthy Longev. 2023 Jul;4(7):e337-e344. doi: 10.1016/S2666-7568(23)00085-5.
9.- Yu OHY, Suissa S. Metformin and Cancer: Solutions to a Real-World Evidence Failure. Diabetes Care. 2023 May 1;46(5):904-912. doi: 10.2337/dci22-0047.
