La obesidad es una enfermedad neurometabólica crónica y tratable que, según las proyecciones, afectará a casi una cuarta parte de la población mundial para 2035. Hasta hace poco, los avances en el desarrollo de agentes farmacoterapéuticos para el tratamiento de la obesidad eran modestos. Con la introducción de semaglutida y tirzepatida (ahora en ensayos de fase 3), el panorama del tratamiento de la obesidad parece estar transformándose rápidamente, con terapias basadas en hormonas estimuladas por nutrientes potencialmente muy eficaces en desarrollo que se enfocan a los mecanismos neuroendocrinos que subyacen a la obesidad.
Estos nuevos farmacos actúan sobre uno varios de los receptores acoplados a proteínas G, como el péptido péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), el glucagón (GCG), la amilina, la oxintomodulina y los receptores del péptido YY, que parecen afectar a la regulación de la masa grasa corporal y la homeostasis energética.
Varios agonistas de los receptores GLP1-GCG y GIP-GLP1-GCG se encuentran actualmente en fase de desarrollo clínico, partiendo de la premisa de que la incorporación de agonismo del receptor de GCG puede reducir aún más la ingesta de energía, aumentar el gasto energético, o ambas cosas, lo que podría aumentar la eficacia.
Uno de estos prometedores agonistas es la retatrutida (LY3437943) que actúa sobre los receptores insulinotrópicos dependientes de la glucosa, el GLP-1 y los receptores del GCG. Sin embargo, aun no se conocen completamente los efectos secundarios, seguridad y eficacia en el tratamiento de la obesidad.
Se publicaron los resultados de un ensayo de fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en el que participaron adultos que tenían un índice de masa corporal (IMC) de 30 o más, o un IMC entre 27 y 30 más al menos una afección relacionada con el peso. Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:1:1:1:2:2 a recibir retatrutida subcutánea (1 mg, 4 mg [dosis inicial, 2 mg], 4 mg [dosis inicial, 4 mg], 8 mg [dosis inicial, 2 mg], 8 mg [dosis inicial, 4 mg] o 12 mg [dosis inicial, 2 mg]) o placebo una vez por semana durante 48 semanas.
El criterio de valoración primario fue el cambio porcentual en el peso corporal desde el inicio hasta las 24 semanas.
Las variables secundarias incluyeron la variación porcentual del peso corporal desde el inicio hasta las 48 semanas y una reducción de peso del 5% o más, del 10% o más, o del 15% o más. También se evaluó la seguridad.
El estudio incluyo 338 adultos, de los cuales el 51,8% eran hombres.
La retatrutida produjo reducciones significativas del peso corporal en los diferentes grupos de dosis.
A las 24 semanas, el cambio porcentual medio de mínimos cuadrados en el peso corporal en los grupos de retatrutida fue del -7,2% en el grupo de 1 mg, -12,9% en el grupo combinado de 4 mg, -17,3% en el grupo combinado de 8 mg y -17,5% en el grupo de 12 mg, en comparación a -1,6% en el grupo de placebo.
A las 48 semanas, se observaron cambios similares con reducciones de peso del -8,7% en el grupo de 1 mg, -17,1% en el grupo combinado de 4 mg, -22,8% en el grupo combinado de 8 mg, y -24,2% en el grupo de 12 mg, en comparación con un -2,1% en el grupo placebo.
A las 48 semanas, se observó una reducción de peso igual o superior al 5 % o más, 10% o más y 15% o más en el 92%, 75% y 60%, respectivamente, de los participantes que recibieron 4 mg de retatrutida; 100%, 91% y 75% de los que recibieron 8 mg; 100%, 93% y 83% de los que recibieron 12 mg; y el 27%, 9% y 2% de los que recibieron placebo.
Los efectos adversos más frecuentes en los grupos de retatrutida fueron gastrointestinales (náuseas, diarrea, vómitos y constipación) los cuales estaban relacionados con las dosis más altas, y se mitigaron parcialmente con el uso de una dosis inicial más baja (2 mg frente a 4 mg). Los aumentos de la frecuencia cardíaca dependientes de la dosis alcanzaron un máximo a las 24 semanas y disminuyeron a partir de entonces.
Los cambios medios en la circunferencia de la cintura con retatrutida oscilaron entre -6,5 cm y -19,6 cm, en comparación con -2,6 cm con placebo.
Con respecto a factores de riesgo cardiometabólicos, se puede observar en semana 48, el 72 % de los participantes que tenían prediabetes al inicio en los grupos de retatrutida volvieron a la normoglucemia (nivel de hemoglobina glicosilada, <5,7 %), en comparación con el 22 % de los participantes en el grupo de placebo.
Los beneficios en la presión arterial dentro del período de tratamiento de 48 semanas dieron como resultado la interrupción de al menos un medicamento antihipertensivo en el 41 % de los participantes en el grupo combinado de 8 mg y en el 30 % de los participantes en el grupo de 12 mg.
En este ensayo clínico en fase, realizado en adultos con obesidad, el tratamiento con retatrutida durante 48 semanas dio lugar a reducciones sustanciales del peso corporal.
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