Desde los datos del estudio de Framingham, sabemos que la hipertensión arterial (HTA), los niveles elevados de C-LDL, el tabaquismo y la diabetes son factores que aumentan el riesgo cardiovascular. Investigaciones posteriores identificaron la inflamación, la obesidad, los niveles de triglicéridos y Lp(a), las variantes genéticas o puntuaciones de riesgo poligénico, el estrés psicológico y los determinantes sociales del riesgo como factores de riesgo “no tradicionales” o emergentes.
La actual epidemia de obesidad es el resultado de dramáticos cambios sociales, económicos y de estilo de vida ocurridos en los últimos 50 años. Durante este lapso se ha debatido si la obesidad es un factor de riesgo causal independiente de enfermedad cardiovascular (ECV). Sin embargo, desde una perspectiva clínica no había tenido trascendencia porque carecíamos de terapias efectivas para la pérdida de peso y así modificar dicho riesgo.
El primer agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1RAs por sus siglas en inglés) se aprobó hace más de 10 años para pacientes con diabetes y, ahora, después de numerosos estudios con resultados cardiovasculares positivos, este grupo se ha convertido en una terapia de primera línea para estos pacientes con riesgo cardiovascular elevado. Las terapias basadas en los GLP-1RAs dan como resultado una mayor reducción del nivel de hemoglobina glicosilada y una pérdida de peso espectacular. La combinación de beneficios cardiovasculares en pacientes con diabetes y sustancial pérdida de peso impulsó la decisión de evaluar el beneficio cardiovascular de este grupo terapéutico en pacientes con obesidad y ECV pero sin diabetes.
Los GLP-1RAs afectan a una amplia gama de vías metabólicas asociadas con el metabolismo de la glucosa, la homeostasis energética y inflamación (1) y han demostrado eficacia para mejorar el control glucémico y reducir la incidencia de eventos cardiovasculares importantes en pacientes con diabetes tipo 2 (2). Si bien estos agentes reducen el peso corporal en personas con o sin diabetes, se desconocía si mejorarían los desenlaces cardiovasculares fuera del entorno de diabetes tipo 2.
En el ensayo clínico controlado “Semaglutida y desenlaces cardiovasculares en obesidad sin diabetes” (SELECT), de reciente publicación se demostró que el fármaco, a la dosis subcutánea semanal de 2,4 mg redujo el riesgo de eventos cardiovasculares (CV) en comparación con el placebo en un 20% en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica y obesidad (3). Esta es la primera vez que una terapia dirigida a la reducción de peso ha demostrado una evidencia clara de disminución en el riesgo de eventos cardíacos. Estos hallazgos deberían cambiar el paradigma de cómo reducimos el riesgo CV en pacientes con ECV y obesidad.
El mecanismo exacto de los beneficios cardiovasculares observados con semaglutida en el ensayo SELECT no está claro, planteándose la siguiente pregunta: ¿El beneficio se debe únicamente a la pérdida de peso o existen otros efectos “pleiotrópicos” de los GLP-1RA? La obesidad es un precipitante de muchos factores de riesgo cardiovascular, por lo que una pérdida de peso significativa mejorará la presión arterial, el perfil lipídico y el ambiente inflamatorio; sin embargo, esto a menudo puede tardar años en manifestarse en beneficios cardiovasculares. En el ensayo SELECT, el beneficio de la semaglutida se observó dentro del primer año de tratamiento, junto a la disminución del riesgo de insuficiencia cardíaca y eventos renales, además de criterios de valoración isquémicos como el infarto de miocardio, lo que refuerza la importancia de la enfermedad cardiorrenometabólica en el espectro en la obesidad. Algunos han sugerido que la reducción de la adiposidad visceral y epicárdica puede ser el mecanismo de tal beneficio.
La dosis de semaglutida (2,4 mg) estudiada en el ensayo SELECT redujo el peso en, aproximadamente, un 15%. El agonista dual de GLP-1 RA y GIP, tirzepatida, lo redujo en más de un 20 %, y la retatrutida (LY3437943), un triple agonista de GLP-1 RA/GIP/agonista de glucagón, lo disminuyó en casi un 25 %. Tirzepatida se está evaluando en 15.000 pacientes de alto riesgo sin diabetes en el estudio SURMOUNT-MMO (NCT05556512) visto los resultados positivos obtenidos en el estudio SURMOUNT-4 de diseño abierto por 36 semanas y luego doble ciego hasta la semana 2 (4).
Los porcentajes de obesidad a nivel mundial son tan altos que resulta difícil comprender a cabalidad las implicancias del ensayo SELECT ya que una gran proporción de pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica son obesos o tienen sobrepeso (IMC, ≥27 kg/m2) y, por lo tanto, son potencialmente elegibles para recibir esta forma de tratamiento.
La obesidad es un factor de riesgo complejo y modificable y, en el contexto del espectro cardiorrenometabólico, puede ser el vínculo común con diversas comorbilidades crónicas y mortalidad. Una pérdida de peso significativa con GLP-1RA, como se observó en el ensayo SELECT, puede ser una forma eficaz de tratar la causa fundamental de muchas enfermedades y brindar la mayor oportunidad para mejorar el estado de salud cardiometabólico especialmente en prevención secundaria.
En resumen, SELECT es el primer estudio en su clase en demostrar que la terapia farmacológica enfocada en la pérdida de peso en una muestra de gran tamaño de pacientes con sobrepeso u obesidad y ECV que se tradujo en reducción de los eventos CV. Tal estrategia debe ser tenida en cuenta en los estándares de cuidado de la salud en este grupo de pacientes.
Referencias:
- Drucker Daniel J. The Cardiovascular Biology of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metabolism 2016;24(1):15-30. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.06.009.
- Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2021;9(10):653-662. DOI: 10.1016/s2213-8587(21)00203-5.
- Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Nov 11. doi: 10.1056/NEJMoa2307563. Online ahead of print.
- Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online December 11, 2023. doi:10.1001/jama.2023.24945.
