Las guías de práctica clínica contemporáneas recomiendan alcanzar metas rigurosas de c-LDL (<55 mg/dL en pacientes de muy alto riesgo vascular), habitualmente mediante un enfoque escalonado tradicional que inicia con estatinas de alta potencia en monoterapia y adiciona ezetimibe únicamente si no se logra el objetivo terapéutico. No obstante, en años recientes ha cobrado fuerza la propuesta de una terapia combinada de inicio (estatina más ezetimibe) para acelerar la consecución del control lipídico y potenciar la inhibición dual de la síntesis hepática y la absorción intestinal de colesterol. Aunque ensayos previos como IMPROVE-IT demostraron el beneficio clínico de sumar ezetimibe a la terapia con estatinas a dosis fijas, persistía la incertidumbre sobre si iniciar formalmente el tratamiento con la combinación dual confiere una ventaja pronóstica neta en desenlaces clínicos duros frente a una estrategia escalonada estándar guiada por metas estrictas y ajuste protocolizado de dosis (treat-to-target). Con el propósito de esclarecer este dilema asistencial, el ensayo clínico aleatorizado Ez-PAVE evaluó las tasas de eventos cardiovasculares adversos mayores a 3 años comparando el inicio con terapia combinada (estatina más ezetimibe) frente a monoterapia inicial con estatina en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida.
Ez-PAVE fue un ensayo clínico prospectivo, multicéntrico, abierto y aleatorizado con un diseño factorial, conducido en 17 centros hospitalarios de Corea del Sur entre enero de 2021 y julio de 2022. Se reclutaron 3.048 adultos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica documentada, quienes fueron aleatorizados dos veces de manera independiente:
- Objetivo terapéutico de c-LDL: asignación a una meta intensiva estricta (<55 mg/dL) o a una meta convencional (<70 mg/dL).
- Estrategia terapéutica inicial: asignación a inicio con monoterapia con estatina (n = 1.523) o a inicio con combinación fija de estatina más ezetimibe (n = 1.525).
En ambas ramas de tratamiento inicial, la pauta farmacológica se monitorizó y ajustó de forma activa y protocolizada en las visitas de seguimiento a los 1, 12, 24 y 36 meses para alcanzar y sostener la meta de c-LDL asignada. En la rama de estatina sola, se adicionaba ezetimibe de forma escalonada si las cifras persistían por encima del objetivo; en la rama combinada, se permitían ajustes y desescaladas según el protocolo.
El criterio de valoración primario fue un compuesto clínico a 3 años integrado por muerte de causa cardiovascular, infarto agudo de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, cualquier procedimiento de revascularización coronaria u hospitalización por angina inestable progresiva. El análisis se condujo bajo el principio de intención de tratar, computando además los perfiles de seguridad, tasas de intolerancia y niveles bioquímicos de c-LDL longitudinales.
La población analizada incluyó 3.048 pacientes, con una media de edad de 64,4 años y un 79,1% de varones (20,9% mujeres), completando una mediana de seguimiento de 3 años. La estrategia de inicio combinado logró niveles promedio de c-LDL más bajos a lo largo del estudio en comparación con la monoterapia inicial:
- En el estrato con meta <55 mg/dL: el c-LDL promedio alcanzado fue de 53 mg/dL en el grupo de combinación inicial frente a 62 mg/dL en el grupo de estatina sola.
- En el estrato con meta < 70 mg/dL: el c-LDL promedio alcanzado fue de 63 mg/dL con combinación inicial frente a 70 mg/dL con monoterapia.
Para cumplir con las metas asignadas, la adición escalonada de ezetimibe durante el seguimiento fue requerida en el 34% de los participantes que iniciaron con estatina sola en el grupo de meta intensiva (<55 mg/dL) y en cerca del 25% de los asignados a la meta convencional (<70 mg/dL).
A los 3 años de seguimiento, la incidencia acumulada del criterio de valoración primario compuesto (muerte cardiovascular, IAM no fatal, ACV no fatal, revascularización u hospitalización por angina inestable) fue del 8,5% en los pacientes asignados a inicio combinado (estatina más ezetimibe) en comparación con el 7,9% en aquellos asignados a monoterapia inicial con estatina, una diferencia que no alcanzó significación estadística.
El beneficio derivado de perseguir la meta intensiva de c-LDL ( <55 mg/dL frente a <70 mg/dL) fue consistente e independiente de si el paciente había iniciado con monoterapia o con terapia dual.
En el perfil de seguridad y tolerabilidad clínica, no se registraron diferencias significativas en la incidencia de efectos adversos atribuibles ni en discontinuaciones terapéuticas entre ambas estrategias iniciales.
¿Qué nos deja este estudio?
En pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica estable sometidos a una estrategia protocolizada de ajuste farmacológico orientada a metas específicas de c-LDL (treat-to-target), iniciar el tratamiento hipolipemiante con la combinación de estatina más ezetimibe no redujo significativamente la tasa de eventos cardiovasculares adversos mayores a 3 años en comparación con iniciar monoterapia con estatina y adicionar ezetimibe de forma escalonada según necesidad. Ambas estrategias exhibieron un perfil de seguridad y tolerabilidad clínicos comparables.
