Las terapias dirigidas a los receptores de las hormonas incretínicas ocupan un rol cada vez más relevante en el manejo de la diabetes tipo 2 y en las estrategias destinadas a promover la pérdida de peso. Diversos ensayos clínicos han demostrado que los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) reducen la incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores en pacientes con alto riesgo cardiovascular y diabetes tipo 2, enfermedad renal crónica u obesidad. En consecuencia, las guías clínicas han incorporado el uso de agonistas del receptor GLP-1 como parte del tratamiento de pacientes con elevado riesgo cardiovascular.
La tirzepatida es un agonista dual de los receptores del GLP-1 y del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Ensayos clínicos previos han mostrado que la tirzepatida produce beneficios incrementales en el control glucémico, el peso corporal, el perfil de lipoproteínas aterogénicas, la presión arterial y los resultados renales, en comparación con agonistas selectivos del receptor GLP-1 u otros fármacos hipoglucemiantes. Estos beneficios, si se sostienen en el tiempo, podrían traducirse también en una reducción adicional de eventos ateroscleróticos. Sin embargo, hasta ahora faltaban datos provenientes de un ensayo clínico aleatorizado diseñado específicamente para evaluar su impacto sobre los resultados cardiovasculares.
Por este motivo se llevó a cabo el estudio SURPASS-CVOT, con el objetivo de evaluar los efectos cardiovasculares de la tirzepatida en comparación con la dulaglutida, un agonista selectivo del receptor GLP-1 con beneficio cardiovascular demostrado, en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida.
Se trata de un ensayo clínico doble ciego, con comparador activo y diseño de no inferioridad. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir una inyección subcutánea semanal de tirzepatida (hasta 15 mg) o dulaglutida (1,5 mg).
El criterio de valoración principal fue un compuesto de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. La no inferioridad se evaluó con un margen de 1,05 para el límite superior del intervalo de confianza del 95,3% del hazard ratio (HR); un valor inferior a 1,00 se consideró indicativo de superioridad.
La población modificada por intención de tratar incluyó 6.586 pacientes en el grupo tirzepatida y 6.579 en el grupo dulaglutida. La edad media fue de 64,1 ± 8,8 años, el 29,0% eran mujeres, el índice de masa corporal medio fue de 32,6 ± 5,5 kg/m², la hemoglobina glucosilada media fue de 8,4 ± 0,9% y la duración media de la diabetes fue de 14,7 ± 8,8 años. Al inicio, el 97,3% recibía tratamiento hipoglucemiante, incluyendo metformina (81,4%), inhibidores de SGLT2 (30,6%), sulfonilureas (21,6%) e insulina (48,8%).
La discontinuación prematura del tratamiento ocurrió en el 21,6% del grupo tirzepatida y en el 19,8% del grupo dulaglutida. La mediana de exposición fue cercana a 48 meses en ambos grupos.
Resultados cardiovasculares
El desenlace primario ocurrió en el 12,2% de los pacientes tratados con tirzepatida y en el 13,1% de los tratados con dulaglutida, confirmando la no inferioridad de la tirzepatida (HR 0,92; IC95: 0,83–1,01; P = 0,003 para no inferioridad; P = 0,09 para superioridad).
La muerte por causas cardiovasculares se observó en el 5,6% del grupo tirzepatida frente al 6,2% del grupo dulaglutida (HR 0,89; IC95: 0,77–1,02). El infarto de miocardio ocurrió en el 4,7% y 5,4%, respectivamente (HR 0,86; IC95: 0,74–1,00), mientras que el accidente cerebrovascular se presentó en el 3,5% del grupo tirzepatida y en el 3,8% del grupo dulaglutida (HR 0,91; IC95: 0,76–1,09).
El desenlace secundario compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o revascularización coronaria ocurrió en el 16,5% de los pacientes tratados con tirzepatida y en el 18,5% de los tratados con dulaglutida, con una reducción significativa a favor de la tirzepatida (HR 0,88; IC95: 0,81–0,96).
El compuesto de muerte cardiovascular o internación o consulta urgente por insuficiencia cardíaca se registró en el 7,8%del grupo tirzepatida y en el 8,5% del grupo dulaglutida (HR 0,91; IC95: 0,81–1,03).
La mortalidad por cualquier causa fue del 8,6% con tirzepatida y del 10,2% con dulaglutida (HR 0,84; IC95: 0,75–0,94). La muerte por causas no cardiovasculares ocurrió en el 3,0% y 4,0%, respectivamente (HR 0,75; IC95: 0,63–0,91).
Resultados metabólicos y renales
La hemoglobina glucosilada descendió hasta 6,73% con tirzepatida (−1,66 puntos porcentuales) y hasta 7,51% con dulaglutida (−0,88), con una diferencia entre grupos de −0,78 puntos porcentuales (IC95: −0,84 a −0,72). El peso corporal se redujo un 11,6% con tirzepatida frente a un 4,8% con dulaglutida (diferencia −6,8 puntos porcentuales; IC95: −7,1 a −6,5). Los triglicéridos descendieron un 24,2% y 10,2%, respectivamente (diferencia −15,6 puntos porcentuales; IC95: −16,9 a −14,3).
En pacientes con enfermedad renal crónica de alto o muy alto riesgo, el descenso del filtrado glomerular estimado fue menor con tirzepatida (−5,72 ml/min/1,73 m²) que con dulaglutida (−8,90 ml/min/1,73 m²), con una diferencia de 3,17 ml/min/1,73 m² (IC95: 2,09–4,26). La presión arterial sistólica se redujo 6,2 mmHg y 4,1 mmHg, respectivamente (diferencia −2,1 mmHg; IC95: −2,6 a −1,5).
La incidencia global de eventos adversos fue similar entre ambos grupos, aunque los eventos gastrointestinales fueron más frecuentes con tirzepatida.
¿Qué nos deja este estudio?
En pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida, la tirzepatida demostró ser no inferior a la dulaglutida para el desenlace cardiovascular primario y se asoció con reducciones significativas en desenlaces cardiovasculares secundarios, mortalidad total y parámetros metabólicos clave, consolidando su potencial rol como una estrategia terapéutica integral en esta población de alto riesgo.
